Hoffnung für Patienten mit schwerer seltener Krankheit

Von der Stoffwechselkrankheit Methylmalonazidurie (MMA) ist eines von 90¡¯000 Neugeborenen betroffen, wenn beide Elternteile eine genetische Veranlagung f¨¹r die Krankheit tragen. Damit geh?rt sie zu den seltenen Krankheiten. Ihre Folgen sind allerdings schwerwiegend: Ein Enzym, das die jungen Patient:innen f¨¹r den Energiestoffwechsel ben?tigen, ist defekt. Ein bestimmtes Stoffwechselprodukt wird daher nicht wie bei gesunden Personen zur Energiegewinnung abgebaut, sondern es reichert sich im K?rper an und sch?digt ihn. MMA gilt als unheilbar. Bis zu einem gewissen Grad k?nnen ?rzt:innen den Betroffenen zwar helfen, dennoch kann es zu Wachstumsverz?gerungen, Nierenversagen und schweren neurologischen Beeintr?chtigungen kommen. Betroffene Kinder und Jugendliche sind oft auf den Rollstuhl angewiesen, und nicht immer ¨¹berleben sie und erreichen das Erwachsenenalter.

Vernetzung als Erfolgsfaktor

Das Universit?ts-Kinderspital Z¨¹rich ist eines der weltweit f¨¹hrenden Zentren f¨¹r die Diagnose und Behandlung dieser Krankheit. Daher werden Gewebeproben von Patient:innen aus der ganzen Welt zur Diagnose nach Z¨¹rich geschickt. In einem grossen interdisziplin?ren Projekt haben Forschende mehrerer Schweizer Forschungsinstitutionen nun 210 dieser Biopsien detailliert untersucht. Sie untersuchten dabei nicht nur die Gene (DNA) der Patient:innen-Zellen, sondern auch die RNA-Abschrift dieser Gene sowie viele der Proteine.

Es ist dies das erste Mal, dass die die Krankheit MMA mit einem solchen Multi-Omik-Ansatz (Genomik, Transkriptomik, Proteomik, Metabolomik) untersucht worden ist. Angestossen und finanziert wurde die Arbeit von der Initiative Personalized Health and Related Technologies (externe SeitePHRTcall_made) des ETH-Bereichs. An der Arbeit beteiligt waren Forschende von Universit?ts-Kinderspital Z¨¹rich, ETH Z¨¹rich, EPFL, Universit?t Z¨¹rich und des Genom-Zentrums der Westschweizer Initiative ?Health 2030? in Genf. Die molekulare Analyse wurde am Swiss Multi-Omics Center (SMOC) von PHRT in Z¨¹rich durchgef¨¹hrt.

Genauere Diagnose

Bislang st¨¹tzten sich ?rzt:innen f¨¹r die molekularbiologische MMA-Diagnose auf eine DNA-Sequenzierung. Dabei ¨¹bersahen sie jedoch immer wieder F?lle, wie Sean Froese, Forschungsgruppenleiter am Kinderspital Z¨¹rich und Mitautor der Studie, berichtet. Es gibt Untersuchungen, wonach auf diese Weise nur ein Drittel bis die H?lfte aller F?lle richtig diagnostiziert werden. ?Der Grund daf¨¹r ist, dass jeder Mensch, auch gesunde Menschen, viele nat¨¹rlich vorkommende Genmutationen tr?gt, die keinen offensichtlichen Einfluss auf die Gesundheit haben. Daher ist es schwierig, jene zu finden, welche die Krankheit tats?chlich verursachen?, sagt Bernd Wollscheid. Er ist Professor am Departement f¨¹r Gesundheitswissenschaften und Technologie der ETH Z¨¹rich, Vorsitzender des Exekutivkomitees von PHRT und Mitautor der Studie.

Indem die Forschenden die molekularbiologische Untersuchung stark ausweiteten, betrachten sie nicht nur die genetische Ursache, sondern auch deren Konsequenzen auf den Stufen RNA, Proteine und Proteinfunktion. So ist es dem Forschungskonsortium gelungen, im Rahmen dieser Studie einen Diagnoseansatz zu entwickeln, mit dem es 84 Prozent der untersuchten Patient:innen richtig diagnostizieren konnte. ?Unsere neue Methode wird die Chancen der Patient:innen auf eine korrekte Diagnose drastisch erh?hen?, sagt Patrick Forny, Oberarzt am Kinderspital Z¨¹rich und einer der Erstautoren der Studie. ?Damit werden wir ihnen die richtige Behandlung k¨¹nftig in einem viel fr¨¹heren Stadium anbieten k?nnen.?

Neuer Ansatz f¨¹r die Therapie

Die neuen Multi-Omik-Daten zeigten ausserdem: Der Energiestoffwechsel von MMA-Patient:innen kann damit umgehen, dass ein wichtiges Enzym defekt ist, und weicht auf ein anderes Stoffwechselprodukt als Energiequelle aus. Allerdings k?nnen die Patient:innen damit die k?rpereigene Energieproduktion nicht ausreichend kompensieren. In In-vitro-Experimenten mit Zellen von Betroffenen, gelang es den Forschenden, durch Zufuhr einer solchen alternativen Energiequelle, die Energieproduktion auf nahezu normale Werte anzuheben.

Die Wissenschaftler:innen m?chten nun untersuchen, ob dieser Ansatz in einem Tiermodell dieselbe Wirkung zeigt und letztlich auch erkrankten Menschen helfen k?nnte. Ausserdem planen die Forschenden ein neues nationales interdisziplin?res und interinstitutionelles Projekt namens externe SeiteSwissPedHealthcall_made, das von PHRT und dem Schweizerischen Netzwerk f¨¹r personalisierte Gesundheit (externe SeiteSPHNcall_made) finanziert wird. Damit m?chten sie die Aussagekraft der Diagnose weiter erh?hen und den Multi-Omik-Ansatz auf andere genetische Krankheiten ausweiten.