Découverte de nouveaux candidats médicaments dans les bactéries

Qu'il s'agisse d'animaux, de plantes, de champignons ou de bactéries : Chaque organisme dispose d'un arsenal de composés chimiques qui lui permettent de communiquer avec son environnement, d'attirer des partenaires ou de dissuader ses ennemis. Chez les bactéries, qui comptent parmi les êtres vivants les plus anciens de la planète, l'évolution a donné naissance à une multitude de structures chimiques complexes au cours de dizaines de millions d'années.

Nombre de ces métabolites se sont révélés être de puissants agents actifs pour l'homme. Environ un tiers des médicaments autorisés aujourd'hui sont dérivés de substances naturelles - dont la plupart des antibiotiques.

Il n'est toutefois pas si facile de percer les secrets chimiques des bactéries : de nombreuses espèces bactériennes ne peuvent pas être cultivées en laboratoire ou alors seulement avec beaucoup de peine. De plus, elles ne produisent souvent les substances naturelles intéressantes pour la médecine qu'en association avec d'autres organismes.

Les méthodes modernes de séquen?age de l'ADN et la bioinformatique permettent d'accélérer considérablement la recherche de nouvelles substances actives. Des chercheurs réunis autour de J?rn Piel, professeur de microbiologie à l'ETH Zurich, ont découvert de cette manière une nouvelle voie de synthèse pour les substances naturelles peptidiques, qui semble être largement répandue chez les bactéries. Ils ont récemment publié leurs résultats dans la revue spécialisée page externePNAS.

Liste de résultats limitée pas à pas

Les scientifiques ont trouvé ce qu'ils cherchaient en parcourant d'immenses bibliothèques numériques de génomes bactériens : d'abord des plans de construction de petites molécules de protéines (peptides), puis des plans de construction d'enzymes capables de modifier ces peptides. En effet, les modifications enzymatiques produisent chez les bactéries des substances naturelles complexes ayant souvent des activités particulières ou une stabilité accrue.

Comme les plans de construction des peptides présentent des modèles caractéristiques, les chercheurs ont pu les repérer sur ordinateur à l'aide d'algorithmes de recherche. Le point fort est que les plans de construction de ces peptides naturels sont déposés dans le génome sous forme compacte. Les gènes des enzymes se trouvent également à proximité immédiate du gène du peptide.

"Comme ces enzymes fonctionnent de manière très différente, les substances naturelles peptidiques recèlent un énorme potentiel pour de nouvelles substances actives", explique Florian Hubrich, l'un des principaux auteurs de l'étude.

Des plans de construction à la substance naturelle

Les enzymes ont donc été la clé de la classe de substances naturelles nouvellement découverte : en se basant sur les plans de construction des différentes enzymes les chercheurs ont divisé la liste des candidats en groupes similaires. Il est apparu que la fonction des enzymes était encore inconnue dans l'un des plus grands groupes.

Pour trois substances naturelles candidates de ce groupe, les chercheurs ont ensuite vérifié les prédictions de l'ordinateur en laboratoire. Ils ont introduit les gènes correspondants dans des bactéries de laboratoire et ont analysé les substances que les micro-organismes produisaient effectivement. Ils ont ainsi découvert que la nouvelle classe de substances naturelles est une molécule protéique en forme d'anneau qui porte un acide gras comme appendice.

Les peptides dotés d'acides gras, appelés lipopeptides, sont déjà connus comme substances actives. L'antibiotique daptomycine, par exemple, qui est produit par biotechnologie, a une structure très similaire. Toutefois, la production de cet antibiotique est encore très co?teuse.

La bactérie dans laquelle l'antibiotique est produit produit en effet plusieurs variantes de substances naturelles avec des acides gras de différentes longueurs, dont une seule variante est utilisée comme médicament. La purification de la daptomycine à partir des cellules bactériennes est par conséquent laborieuse. C'est précisément là que J?rn Piel voit le grand avantage de la classe de substances naturelles nouvellement découverte.

Des tests sur l'effet antibiotique sont encore attendus

La daptomycine et d'autres lipopeptides sont assemblés dans l'organisme d'origine à partir des acides aminés correspondants par une enzyme géante spécialement dédiée à cette t?che. Ces enzymes géants sont difficilement accessibles aux procédés de génie génétique. En revanche, les nouvelles substances naturelles peptidiques peuvent être produites plus facilement à l'aide de bactéries génétiquement modifiées. En outre, cette méthode permet également de créer de nouvelles variantes de substances naturelles.

En quelques étapes, les chercheurs peuvent modifier de manière ciblée les plans de construction des substances naturelles afin de produire des substances actives "sur mesure". Ils peuvent ainsi adapter la séquence des acides aminés du squelette peptidique par des mutations dans le gène correspondant. L'analyse génomique à grande échelle a en outre identifié de nombreux nouveaux candidats enzymes qui peuvent être combinés avec un gène peptidique selon le principe modulaire.

Dans la présente étude, les scientifiques ont déjà décrit trois enzymes qui relient des acides gras de différentes longueurs à un peptide. "Les premiers essais montrent qu'il est effectivement possible de produire en laboratoire de tels lipopeptides sur mesure", explique Anna Vagstad, codirectrice de l'étude. La prochaine étape est maintenant d'étudier l'effet biologique de cette nouvelle classe de substances.

"C'est justement parce que les entreprises pharmaceutiques ne sont souvent pas incitées financièrement à développer de nouveaux antibiotiques que la recherche peut au moins prendre en charge cette première étape de la recherche de substances actives", explique Vagstad.