Rendre l'organisation de la surface cellulaire utilisable

Les cellules biologiques ont de multiples fonctions et doivent communiquer entre elles pour les coordonner. Les molécules à la surface des cellules jouent un r?le central à cet égard. Depuis des décennies, les biologistes étudient ces protéines de surface. Il est de plus en plus clair que la fonction d'une cellule ne dépend pas seulement des protéines présentes sur la cellule, mais aussi de la manière dont elles sont organisées à la surface de la cellule.

"Les protéines ne sont pas simplement réparties de manière uniforme et indépendante à la surface des cellules, mais organisées en sociétés moléculaires. Dans ces sociétés, les protéines assument souvent ensemble des fonctions cellulaires", explique Bernd Wollscheid, professeur à l'Institut de médecine translationnelle de l'ETH Zurich. En collaboration avec une grande équipe multidisciplinaire, dont font également partie d'autres chercheurs de l'ETH Zurich et d'autres institutions, le doctorant de Wollscheid, Maik Müller, a maintenant développé une technologie permettant de saisir l'organisation des molécules de surface cellulaire.

"Distribuer des bisous"

Avec la méthode appelée LUX-MS, les chercheurs peuvent déterminer avec une précision de l'ordre du nanomètre comment les protéines à la surface des cellules sont intégrées dans une organisation, concrètement : quelles protéines sont étroitement voisines. Jusqu'à présent, les scientifiques ont déjà pu mettre en évidence des interactions pour des protéines individuelles qui interagissent fortement entre elles, de même que pour des molécules à l'intérieur des cellules. La nouvelle méthode est toutefois la première avec laquelle les scientifiques peuvent saisir de manière ciblée l'organisation de l'ensemble des molécules de la surface cellulaire. Wollscheid parle pour cet ensemble de "surfaceome". Ce terme est composé de Surface, le mot anglais pour surface, et du suffixe -om, qui est également utilisé pour des termes tels que génome ou protéome.

Avec un clin d'?il, Wollscheid explique le principe de la méthode comme suit : "Nous modifions de manière ciblée une certaine molécule de surface de manière à ce qu'elle distribue des bisous, puis nous regardons quelles autres molécules ont re?u des traces de rouge à lèvres". Au sens non figuré, il s'agit d'attacher un petit composé chimique qui, lorsqu'il est exposé à la lumière, produit de petites quantités de molécules d'oxygène dites réactives. Les protéines de surface qui se trouvent à proximité sont alors oxydées par les molécules d'oxygène réactives. Gr?ce à une méthode d'enrichissement spécifique et à la spectrométrie de masse combinée à l'analyse statistique des données, les scientifiques peuvent ensuite identifier les molécules qui ont été oxydées.

Pour déterminer la distance entre la molécule cible et les autres molécules, les chercheurs répètent leurs expériences dans des conditions légèrement différentes, qui influencent la quantité et la durée de survie des molécules d'oxygène réactives. Il s'agit notamment de la durée d'exposition à la lumière et du choix du milieu de culture dans lequel ils maintiennent les cellules. Plus l'oxygène réactif est produit localement et pendant longtemps, plus la zone dans laquelle les molécules de surface sont marquées est étendue.

Des médicaments plus ciblés contre le cancer

Wollscheid et ses collègues vont maintenant utiliser cette technologie pour comparer les cellules de personnes en bonne santé avec celles de personnes malades. "Il s'agit de comprendre ce qui change au niveau cellulaire dans l'organisation des protéines dans une maladie, par exemple lorsqu'une cellule saine dégénère en cellule cancéreuse", explique Wollscheid. Les scientifiques sont en train d'établir une carte de référence des cellules saines. Ils souhaitent ensuite l'utiliser pour identifier les différences dans l'organisation des sociétés de protéines à la surface des cellules à l'état malade.

Savoir quelles molécules se trouvent à c?té de quelles autres à la surface des cellules et comment elles sont organisées pourrait par exemple devenir important pour le développement de nouveaux médicaments contre le cancer. Dans les médicaments anticancéreux modernes, une substance active qui tue les cellules est souvent couplée à un anticorps qui reconna?t une molécule de surface présente en grand nombre sur les cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses sont ainsi tuées de manière plus ou moins spécifique. Comme un grand nombre de ces molécules de surface typiques du cancer sont également présentes en faible concentration dans les cellules saines, ces médicaments tuent également certaines cellules saines.

S'il s'avérait que deux molécules ne se c?toient que dans une cellule dégénérée et non dans une cellule saine, il serait possible de développer des médicaments qui reconnaissent ces deux molécules ensemble. Le médicament ne tuerait alors une cellule que si les deux molécules sont présentes et qu'elles se trouvent également c?te à c?te. C'est précisément cette information que fournit la nouvelle technologie.

De larges applications

Dans le cadre de l'étude, les scientifiques ont en outre montré que la méthode ne permet pas seulement d'examiner quelles molécules de surface cellulaire se trouvent à c?té de quelles autres. Ils ont également marqué des virus et des médicaments avec le petit composé chimique qui produit de l'oxygène réactif. Les chercheurs peuvent ainsi examiner où un virus ou une molécule de principe actif se fixe sur la cellule. En outre, cette méthode permet d'étudier par quelles sociétés protéiques deux cellules différentes interagissent entre elles. Les scientifiques l'ont démontré en prenant l'exemple de la communication des cellules immunitaires. "De cette manière, la nouvelle méthode peut aider à comprendre comment les médicaments agissent et comment les virus ou les cellules immunitaires reconnaissent d'autres cellules", explique le doctorant de l'ETH Müller. "Cette méthode est donc d'une grande utilité pour la recherche dans les hautes écoles et dans l'industrie".

Müller et Wollscheid ont développé et testé la nouvelle méthode dans le cadre d'une collaboration multidisciplinaire. Les professeurs de l'ETH Martin Loessner, Annette Oxenius, Jeffrey Bode, Erick Carreira et Berend Snijder ont collaboré à l'étude publiée dans la revue spécialisée "Nature Communications". Des chercheurs de l'Université de Zurich, de l'Université du Michigan et d'une entreprise américaine de développement de substances actives ont également participé à l'étude. Les scientifiques ont transféré la nouvelle technologie dans une entreprise spin-off qui souhaite désormais l'utiliser pour développer de nouveaux médicaments non seulement contre des protéines individuelles, mais aussi contre des sociétés protéiques entières.