Donner un visage à la surface cellulaire

A la surface des cellules, ancrées dans la membrane cellulaire, se trouve une multitude de protéines différentes qui exercent des fonctions vitales pour la cellule. Ce sont des antennes vers le monde extérieur, qui envoient et re?oivent des signaux gr?ce auxquels les cellules peuvent communiquer entre elles. Elles sont également des écluses pour les molécules et transportent des substances dans et hors de la cellule, et elles permettent aux cellules de s'accrocher à d'autres cellules ou structures.

La médecine s'intéresse de près aux protéines de surface et les utilise pour traiter des maladies. Environ deux tiers des médicaments connus déploient leurs effets en se fixant avec précision sur une protéine de surface et en déclenchant une cascade de signaux cellulaires.

Un paradigme dépassé

Mais aussi pratique et simple que cela puisse para?tre, l'approche "un médicament, une structure cible" utilisée jusqu'à présent présente un inconvénient de taille : les protéines de surface cibles sont également présentes sur de nombreux types de cellules différents. De nombreux médicaments ne s'adressent donc pas uniquement au type de cellule que l'on souhaite attaquer, mais également à d'autres cellules. C'est l'une des raisons pour lesquelles de nombreux médicaments provoquent des effets secondaires indésirables.

Les chercheurs du groupe du professeur de l'ETH Bernd Wollscheid de l'Institut de biologie systémique moléculaire et du Département des sciences et technologies de la santé (D-HEST) étudient donc la distribution et l'agencement des protéines de surface sur les cellules. Ils souhaitent ainsi trouver des cibles plus appropriées pour les interventions médicamenteuses dans le cadre d'une nouvelle approche.

Comme la diversité des protéines de surface des cellules humaines n'avait guère été étudiée jusqu'à présent, la doctorante de Wollscheid, Damaris Bausch-Fluck, a dressé dans un premier temps un inventaire de ces molécules avec le bioinformaticien Ulrich Goldmann du même groupe. L'étude a récemment été publiée dans la revue spécialisée page externePNAS publié.

Les chercheurs ont utilisé les avantages de l'apprentissage automatique : l'inventaire a été créé par un ordinateur auquel les scientifiques ont appris les propriétés et les caractéristiques des protéines de surface. Pour ce faire, ils ont alimenté l'ordinateur avec des données sur les protéines collectées auparavant de manière expérimentale. Les chercheurs ont ensuite demandé à la machine de calculer et de prédire lesquelles des quelque 20 000 protéines humaines pouvaient être présentes à la surface des cellules.

Des prédictions largement correctes

L'inventaire généré par l'ordinateur comprenait finalement quelque 2900 protéines différentes. En d'autres termes, une protéine sur sept des cellules humaines pouvait appara?tre à leur surface. L'algorithme nouvellement développé s'est révélé très précis dans ses prédictions. Dans plus de 93 pour cent des cas, l'ordinateur était correct, comme l'a montré une vérification expérimentale ultérieure.

Le nombre de protéines de surface varie en outre fortement d'un type de cellule à l'autre, comme les chercheuses ont pu le montrer. Les scientifiques ont utilisé des données de lignées cellulaires disponibles publiquement et ont pu montrer que les cellules immunitaires ne comptent qu'environ 500 protéines de surface différentes, alors que les cellules pulmonaires et cérébrales en comptent plus de 1000. Les cellules souches primaires possèdent la plus grande diversité de protéines de surface : 1800 protéines différentes sont présentes chez elles. "Les lignées cellulaires ont un protéome de surface moins complexe que les cellules fra?chement isolées de tissus corporels, car les lignées cellulaires subissent moins d'interactions multiples", souligne Wollscheid. Les chercheurs de l'ETH ont à nouveau déposé leurs résultats dans une banque de données publique.

Organisation et distribution déterminantes

La connaissance de l'occurrence et de la diversité des protéines de surface ne conduit toutefois pas automatiquement à de nouvelles substances actives. "Les protéines de surface ne sont pas réparties de manière uniforme, mais sont disposées en ?lots dans des unités fonctionnelles avec des compositions protéiques variables et donc des fonctions changeantes", explique Damaris Bausch-Fluck, première auteure non seulement de l'étude susmentionnée, mais aussi d'un article de synthèse dans la revue spécialisée "Current Opinion in Chemical Biology". Avec ses collègues, elle y décrit comment les protéines de surface pourraient être organisées à l'échelle nanométrique et comment ces ?lots de protéines peuvent influencer la fonction et la conduction des signaux.

L'analogie suivante permet de comprendre l'agencement des protéines de surface et leur fonction : Si une protéine était aussi grande qu'un être humain, la surface de la cellule serait trois fois plus grande que Central Park à New York. Les terrains de baseball du parc seraient alors un tel ?lot fonctionnel sur lequel les protéines - les joueurs - se regrouperaient pour remplir une fonction particulière - le jeu de baseball. Si les joueurs quittent le terrain, ils perdent leur fonction.

Des modifications ultérieures modifient la fonction

En outre, chaque type de cellule fabrique les protéines de surface à des concentrations différentes. Enfin, les protéines de surface peuvent être modifiées après leur fabrication, par exemple "décorées" avec des molécules de sucre ou des phosphates. Elles assument ainsi d'autres fonctions que sans cette décoration moléculaire.

Bernd Wollscheid ne parle donc pas de protéines, mais de protéoformes. La structure de base peut toujours être la même - les modifications ultérieures font que la protéine d'origine devient plusieurs formes différentes avec des fonctions différentes.

Les ?les comme cibles thérapeutiques

"Pour le développement de nouvelles substances actives, il est donc décisif de conna?tre des unités fonctionnelles comprenant plusieurs protéines et de les envisager comme structure cible possible", explique Wollscheid. Au lieu de se fixer sur une protéine spécifique, les médicaments à base d'anticorps pourraient par exemple se fixer sur plusieurs structures cibles différentes en même temps, afin de neutraliser un ?lot fonctionnel. Comme les ?lots sont beaucoup plus spécifiques à certains types de cellules, comme les cellules cancéreuses, on peut imaginer que les maladies pourraient être traitées de cette manière de manière plus ciblée et avec moins d'effets secondaires.

"Actuellement, nous sommes en train d'explorer les nombreuses taches blanches sur les cartes de surface de différents types de cellules - presque comme les pionniers qui partaient autrefois à la découverte de continents inconnus", explique Wollscheid.