"Je n'aime pas les dogmes"
Aujourd'hui, les patients atteints de cancer ne meurent généralement pas de la tumeur primaire, mais de métastases. Gr?ce à ses recherches, le biochimiste Nicola Aceto a trouvé un nouveau moyen d'empêcher leur formation. Pour cela, le lauréat du Prix Latsis a d? mener des combats contre les idées dominantes.
Nicola Aceto est un homme joyeux. Pendant qu'il parle de ses recherches, il rit souvent et se sent visiblement bien dans son bureau, bien qu'il soit encore presque vide. Il n'y a qu'un bureau avec deux écrans, une table de réunion et une étagère vide. L'espace se remplira un peu, dit le biochimiste, qui déménage actuellement de l'Université de B?le à l'ETH Zurich. Sur l'étagère, il y aura des dessins de ses deux enfants et des cartes postales et de félicitations de collègues. Sur les murs nus, il veut d'abord accrocher deux images de la découverte à laquelle il doit son succès : des photos colorées au microscope de fusions de cellules tumorales. Celles-ci sont souvent à l'origine de métastases chez les patients cancéreux. Pour la découverte de ces amas de cellules et de leur importance, le professeur d'oncologie moléculaire de l'ETH a re?u de nombreux prix, dont récemment le Prix scientifique suisse Latsis, qui lui sera remis le 4 novembre prochain par le président de la Confédération Guy Parmelin.
Des connaissances vieilles de 100 ans
La success story d'Aceto a commencé en 2014, lorsque, jeune post-doctorant à la Harvard Medical School de Boston, il a examiné des échantillons de sang de patients atteints de cancer et y a observé pour la première fois des regroupements de quatre ou cinq cellules tumorales liées entre elles. Il décida alors de les étudier de plus près. Cela n'allait pas de soi, car il y a quelques années encore, les chercheurs en cancérologie pensaient que les métastases se formaient à partir de cellules cancéreuses isolées et circulantes. De telles cellules se détachent de la tumeur initiale, dite tumeur primaire, et migrent par la circulation sanguine vers d'autres parties du corps, où elles se fixent parfois, se divisent et se transforment en métastases. Comme on le savait déjà, les amas de cellules découverts par Aceto n'étaient pas nécessaires pour expliquer la formation de métastases. Néanmoins, le chercheur n'a pas mis sa découverte de c?té et a continué à creuser la question.
Il s'est d'abord assuré qu'il n'avait pas observé un cas isolé. Une première confirmation a été apportée par des publications scientifiques vieilles de plus de 100 ans, décrivant des amas de cellules trouvés dans des coupes de vaisseaux sanguins. Les auteurs les appelaient "microembolies" et supposaient déjà à l'époque que leur découverte était liée à la formation de métastases cancéreuses. Mais pendant longtemps, de tels résultats n'ont pas pu être améliorés en raison de l'extrême dilution des cellules cancéreuses dans le sang, comme l'illustre Aceto : "Dans dix millilitres de sang de patient, il y a environ 50 milliards de globules rouges et 50 millions de globules blancs, mais très peu de cellules tumorales."C'est pourquoi les chercheurs n'ont pu détecter et analyser efficacement les cellules cancéreuses dans les échantillons de sang qu'avec l'apparition des technologies microfluidiques, qui permettent de traiter de très petites quantités de liquide et de détecter les rares cellules tumorales avec une grande précision.
Contre l'establishment
A l'aide de ces méthodes, Aceto a analysé des échantillons de sang de centaines de patients atteints de cancer et a constaté que le cancer progressait plus rapidement chez les personnes dont le sang contenait de tels amas de cellules tumorales que chez celles dont le sang ne contenait que des cellules cancéreuses isolées. En outre, il a montré dans des essais sur des souris que les métastases se développent 50 fois plus souvent à partir de tels amas de cellules qu'à partir de cellules tumorales isolées.
Aceto a ainsi brisé le dogme dominant qui considérait les cellules cancéreuses individuelles comme des germes de métastases. Aceto se souvient toutefois que la publication des résultats, surprenants pour la communauté, a été difficile et que le processus d'évaluation a été long et laborieux. Cela n'a pas été stressant pour lui, dit-il en souriant. Au contraire, il y a pris plaisir. De plus, les évaluateurs n'ont pas trouvé d'erreurs dans ses données. Son travail a finalement été reconnu et publié dans la célèbre revue Cell.
"Nous avions découvert quelque chose de fondamentalement nouveau, qui pourrait être très important pour les patientes et les patients atteints de cancer", explique Aceto. En effet, la plupart des malades ne meurent pas de la tumeur primaire, mais de métastases. Tous types de cancer confondus, de telles tumeurs filles sont responsables de neuf décès sur dix. "Les médicaments anticancéreux utilisés jusqu'à présent visent tous à détruire les cellules tumorales", explique Aceto. C'est l'une des raisons pour lesquelles les tumeurs primaires peuvent être combattues avec succès dans certains cas. Mais ces traitements ne parviennent souvent pas à détruire toutes les cellules d'une tumeur. Le traitement entra?ne parfois une sélection des cellules les plus résistantes, de sorte que le cancer peut réappara?tre - parfois des années plus tard - sous forme de métastases.
Une nouvelle fa?on de traiter le cancer
Avec la découverte des amas de cellules tumorales, Aceto avait trouvé une toute nouvelle possibilité de lutter contre la formation de métastases. Son idée consiste à utiliser des médicaments pour que les amas de cellules se désintègrent en cellules individuelles et empêchent ainsi la formation de métastases. "Une telle thérapie pourrait compléter les médicaments classiques contre le cancer", explique Aceto.
Pour jeter les bases d'un tel traitement, Aceto a d'abord étudié les processus moléculaires qui, dans les amas de cellules, conduisent à la formation de métastases. Son équipe s'est rendu compte que les cellules d'un tel cluster se distinguaient à plusieurs égards des cellules cancéreuses individuelles en circulation : ainsi, les cellules cancéreuses organisées en clusters se divisent plus fréquemment et présentent des caractéristiques qui étaient jusqu'ici associées aux cellules souches. "Ainsi, ces cellules peuvent plus facilement s'implanter dans une autre partie du corps et former des métastases", explique Aceto. En outre, les amas de cellules présentent un avantage mécanique : contrairement aux cellules individuelles, les plus grands regroupements restent volontiers bloqués dans les étroits vaisseaux capillaires de l'achat de sang. Dans de tels goulots d'étranglement, ils s'installent pour ainsi dire à la maison - et se développent.
Une approche non conventionnelle
Une autre étude de son équipe a révélé pourquoi les groupes de cellules se détachent de la tumeur primaire. Ils quittent en effet spécifiquement les régions tumorales qui sont mal approvisionnées en oxygène par les vaisseaux sanguins. "C'est là que les choses deviennent non conventionnelles", dit Aceto. En effet, certains médicaments anticancéreux ciblent précisément les vaisseaux sanguins dans le but de réduire l'approvisionnement en oxygène de la tumeur et de l'affaiblir ainsi. Or, selon les résultats d'Aceto, un tel traitement pourrait en même temps favoriser le détachement d'amas de cellules et donc la formation de métastases.
Une fois de plus, Aceto est parvenu à un résultat qui remet en question les conceptions actuelles, voire les formes de thérapie appliquées jusqu'à présent. Pendant le processus de révision de la publication correspondante, le verdict "trop peu conventionnel" a été prononcé. Le travail a entre-temps été publié dans la revue spécialisée Cell Reports au lieu de la revue Cell initialement visée.
"Je n'aime pas les dogmes. Ils peuvent faire passer à c?té de choses importantes".Nicola Aceto, chercheur en cancérologie
Pourquoi Aceto prend-il toujours sur lui de telles controverses ? "Je n'aime pas les dogmes", dit-il. "Ils n'aident pas, mais peuvent faire passer à c?té de choses importantes". Le fait de devoir parfois mener des combats contre des idées fausses dominantes passionne Aceto. "J'ai le plus beau métier du monde", dit-il. Tout au plus aurait-il aimé devenir footballeur professionnel, ajoute l'Italien avec un sourire.
Démarrage à l'ETH
Aceto veut poursuivre son approche à l'ETH. Depuis janvier 2021, les travaux de transformation de son laboratoire sur le campus du H?nggerberg battent leur plein. La nouveauté est par exemple une zone de laboratoire fermée, soumise à des règles d'hygiène et de sécurité strictes, dans laquelle seront analysés à l'avenir les échantillons de sang des patients. Début novembre, tout devrait être prêt pour que le groupe de recherche d'Aceto puisse emménager.
Les chercheurs ont d'ailleurs déjà trouvé un premier indice d'une possible substance active contre les amas de cellules tumorales. Ils ont analysé plus de 2400 substances actives autorisées pour voir si elles avaient également un effet sur les amas de cellules tumorales. Et voilà qu'un certain type de molécules qui aident aujourd'hui les personnes souffrant de troubles du rythme cardiaque, appelées Na+/K+-ATPase, séparent les clusters en cellules individuelles - et les désamorcent ainsi probablement. Une première étude clinique est actuellement en cours avec des patientes atteintes d'un cancer du sein.
En outre, une nouvelle publication "super cool" de son équipe est en cours d'évaluation, explique Aceto. Il ne veut pas encore en dire plus. Mais on devine déjà qu'il s'y oppose à nouveau à une opinion établie. Pas de doute : on peut s'attendre à ce que Nicola Aceto nous surprenne à l'avenir.