La carte de la recherche sur le génome du cancer est redessinée

Les causes génétiques du cancer n'ont jamais été étudiées de manière aussi complète : Plus de 1300 scientifiques de 37 pays et plus de 70 institutions de recherche se sont réunis dans le "Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Project" (PCAWG), en bref : le projet Pan-Cancer, afin d'étudier comment le patrimoine génétique humain provoque exactement le cancer.

Leur attention s'est portée sur les modifications du génome liées au cancer. Les génomes sont les mémoires biologiques de toute l'information héréditaire d'une cellule. Dans le cadre du projet Pan-Cancer, les chercheurs ont examiné plus de 2600 génomes complets de 38 types de tumeurs différents. Ils ont recensé pratiquement tous les génomes cancéreux accessibles au début du projet.

L'ensemble de données analysé comprenait les données génomiques de 2658 donneurs issus de 48 projets de recherche sur le cancer. Les données de patients suisses n'ont pas été utilisées. Pour comprendre les changements dans les génomes, cette énorme quantité de données ainsi que les développements techniques étaient nécessaires pour pouvoir échanger ces données.

Une nouvelle image globale du génome du cancer

Les résultats de cette collaboration internationale en matière de recherche sont aujourd'hui publiés dans 23 articles scientifiques dans la célèbre revue Nature et des titres associés ont été publiés. La recherche est sur le point de pouvoir se faire une idée plus complète de tous les processus biologiques du génome impliqués dans le cancer, peut-on lire à ce sujet dans la page externeCommuniqué de presse du consortium PCAWG.

L'une des principales conclusions est que le génome du cancer est limité et reconnaissable, bien qu'énormément compliqué. Les types de tumeurs peuvent donc être identifiés à partir de modèles de modifications génétiques dans le génome.

Alors que les études précédentes se concentraient sur environ 1 % du génome, le projet Pan-Cancer a examiné de manière plus détaillée les 99 % restants du génome. Cela a permis d'identifier de nouvelles régions clés qui régulent l'activation et la désactivation des gènes et peuvent ainsi déclencher des modifications cancérogènes. En ce sens, la carte de la recherche sur le génome du cancer a été redessinée.

"En principe, nous avons assemblé les différentes pièces du puzzle pour obtenir une image globale plus complète. Nous pouvons désormais lire le génome du cancer dans sa quasi-totalité ", déclare Gunnar R?tsch, " même si le chemin est encore long avant que nous ne comprenions complètement tous les détails." Dans le projet Pan-Cancer, le professeur d'informatique biomédicale à l'ETH Zurich et à l'H?pital universitaire de Zurich a dirigé un groupe de travail - en collaboration avec Angela Brooks de l'Université de Californie, Santa Cruz, et Alvis Brazma de l'Institut européen de bioinformatique (EMBL-EBI).

Ce groupe a étudié comment les modifications de l'information héréditaire de l'ARN se répercutent sur le développement du cancer. Dans une publication dans la revue spécialisée Nature, ils viennent de présenter le catalogue le plus complet à ce jour des modifications de l'ARN spécifiques au cancer.

Les causes du cancer au niveau de l'ARN

La manière dont les modifications de l'ADN génèrent le cancer a été étudiée de manière éminente dans le cadre du projet Pan Cancer - aussi bien les modifications de l'ADN qui sont héritées que celles qui apparaissent au cours de la vie. Dans la cellule, les informations stockées dans l'ADN sont traduites en ARN, qui est ensuite transformé en d'autres produits génétiques. Comme le démontre désormais le collectif d'auteurs autour de Gunnar R?tsch, des modifications de l'ARN peuvent également expliquer comment le cancer se développe.

"Jusqu'à présent, on n'avait jamais pu démontrer de manière aussi détaillée que les modifications de l'ARN jouaient un r?le aussi important dans le développement du cancer. C'est nouveau", explique Gunnar R?tsch. Il existe des gènes, comme celui qui joue un r?le important dans le métabolisme de l'insuline et dans le diabète (IGF2), pour lesquels les modifications de l'ARN sont particulièrement fréquentes - et ce, sans que l'ADN ne soit également modifié. Il est en outre probable que les modifications de l'ADN et de l'ARN provoquent ensemble un cancer. Cette interaction a été relativement peu étudiée jusqu'à présent.

Du point de vue du déroulement, il faut se représenter les choses ainsi : L'ADN est la partie héréditaire de l'information génétique et donc le "modèle" à partir duquel l'ARN est formé, lequel produit à son tour des protéines indispensables à la vie. Si des modifications erronées surviennent lors de la formation de l'ARN, une telle "altération" peut déclencher un cancer. Dans leur étude, les chercheurs ont examiné les données génomiques de 1188 donneurs, qui comprenaient des échantillons de séquen?age d'ARN et d'ADN.

731 gènes liés au cancer

Le catalogue des modifications génétiques à l'origine du cancer que les chercheurs ont ainsi établi comprend 27 types de tumeurs différents et 731 gènes dont la modification est pertinente pour le cancer. Parmi eux, on trouve des gènes qui se modifient principalement au niveau de l'ADN (comme TP53) ainsi que des gènes dont la modification se produit le plus souvent au niveau de l'ARN (comme GAS7, IGF2). 87 échantillons de tumeurs ne présentaient aucune modification de l'ADN, mais uniquement des modifications de l'ARN.

Les chercheurs ont découvert 649 cas d'erreurs cancéreuses lors de la copie et de la traduction de l'ADN en ARN, 1901 modifications dues à ce qu'on appelle l'épissage de l'ARN et une nouvelle classe de fusions de gènes (75 cas). L'épissage de l'ARN consiste à découper des segments entiers de l'ARN et à les réassembler. Des gènes auparavant inactifs peuvent ainsi être "activés" de telle sorte que, dans certaines circonstances, un cancer peut se développer. Des phénomènes comparables peuvent se produire lors de la fusion de gènes.

Au total, les chercheurs ont constaté sept catégories de modifications de l'ARN liées au cancer. "Si l'on met en relation les modifications de l'ARN avec les modifications héréditaires et non héréditaires au sein du génome, on peut identifier d'autres gènes et mécanismes génétiques impliqués dans le cancer", explique André Kahles, qui fait partie du groupe de recherche de R?tsch à l'ETH Zurich, tout comme Natalie Davidson et Kjong Lehmann. Ils ont tous participé à l'étude en tant que chefs de file. Pour la recherche sur les causes, la prévention, le diagnostic et le traitement du cancer, ce compendium des modifications de l'ARN constitue une nouvelle source précieuse.

"Leonhard Med" a rendu cela possible

L'infrastructure informatique de l'ETH a été un facteur clé du succès : lorsque Gunnar R?tsch et son équipe sont venus du Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York à l'ETH Zurich il y a quatre ans, ils ont mis en place le système informatique "Leonhard Med" avec les Services informatiques de l'ETH. Le cluster de mémoire et de calcul est spécialement con?u pour reconna?tre et calculer des modèles dans de très grandes quantités de données médicales. Il dispose d'une mémoire disponible particulièrement rapidement et répond aux exigences particulières de protection et de sécurité des données médicales.

"Sans 'Leonhard Med', nous n'aurions pas pu participer à cette collaboration de recherche", explique R?tsch, qui fait également partie du Swiss Bioinformatics Institute, qui coordonne la bioinformatique et sa base de données en Suisse.