Gesunde Organellen, gesunde Zellen

Lange Zeit hielt man den Inhalt von Zellen f¨¹r ziemlich unstrukturiert und chaotisch: ein Gemisch von Proteinen, DNA und vielen kleinen Stoffwechselmolek¨¹len. Zwar war bekannt, dass bei Pflanzen und Tieren wichtige Zellprozesse in Organellen stattfinden ¨C das sind gr?ssere, von einer Membran umschlossene Gebilde wie der Zellkern oder Mitochondrien. Doch erst in den letzten Jahren haben Wissenschaftler entdeckt, dass es ausserdem eine weitere Art von Strukturen gibt, die in der Organisation von zellul?ren Prozessen eine entscheidende Rolle spielen: sogenannte membranlose Organellen. Dabei handelt es sich um winzige Tr?pfchen, die sich selbstorganisiert bilden ¨C ?hnlich wie sich ?ltr?pfchen in Wasser absondern.

Inzwischen deutet vieles darauf hin, dass diese Kompartimente eine grosse Bedeutung in der Medizin haben: Sie d¨¹rften an der Entstehung von rund 40 neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sein, darunter Alzheimer, die Huntington-Krankheit oder Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ¨C alle bisher unheilbar.

?Forschende entdecken immer mehr biologische Prozesse, die in diesen Organellen getrennt vom restlichen Zellinhalt ablaufen?, sagt Karsten Weis, Biochemieprofessor an der ETH Z¨¹rich. Er hat nun zusammen mit seinem Team erforscht, nach welchem Prinzip sich membranlose Organellen bilden und wie dieser Prozess reguliert wird.

Proteine, die aneinanderkleben

Dazu haben die ETH-Biochemiker eine bestimmte Familie von Proteinen untersucht, die sogenannten DEAD-Box-ATPasen. Diese Proteine wirken in allen Organismen ¨CBakterien, Pflanzen und Tiere ¨C als eine Art molekularer Schalter: Wenn sie das Energiespeichermolek¨¹l Adenosintriphosphat (ATP) gebunden haben, binden und transportieren sie auch RNA, die von der DNA abgeschriebene Matrize f¨¹r die Herstellung von Proteinen.

In jedem Organismus enth?lt ein Teil dieser DEAD-Box-ATPasen eine Art flexible Arme, die nur aus einem kleinen Teilsatz der insgesamt 20 Aminos?uren aufgebaut sind. ?Das ist auff?llig und deutet auf eine spezielle Funktion hin?, sagt Weis. Er und sein Team untersuchten zun?chst ATPasen aus Hefe. Sie ver?nderten die flexiblen Arme mit gentechnischen Methoden und analysierten die Proteine anschliessend im Reagenzglas und in lebenden Hefezellen. So erkannten sie, dass genau diese flexiblen Arme f¨¹r die Bildung und Regulation von membranlosen Organellen verantwortlich sind.

?Die flexiblen Bereiche sind im w?ssrigen Milieu im Innern einer Zelle gut l?slich?, erkl?rt Weis. ?Aber sobald viele ATPase-Molek¨¹le zusammenkommen, bewirken diese flexiblen Teile, dass sich diese Proteine miteinander verbinden.? Die ATPasen  kondensieren zu grossen Zusammenschl¨¹ssen. Das bewirkt eine Phasentrennung ?hnlich wie ?l in Wasser ¨C es bilden sich membranlose Zellorganellen. Weitere Untersuchungen mit DEAD-Box-ATPasen aus menschlichen und bakteriellen Zellen zeigten den Forschenden, dass dieser Prozess in allen Organismen sehr ?hnlich funktioniert.

Die Organellen schaffen Ordnung

Mehr noch: Die ATPasen sorgen nicht nur f¨¹r die selbstorganisierte Bildung der Organellen, sondern regulieren durch ihre ATP-abh?ngige RNA-Bindung auch den Transport von RNA-Molek¨¹len und Proteinen in diese Strukturen hinein. In diesen werden die RNA-Molek¨¹le gesammelt. Weis und seine Kollegen halten es f¨¹r m?glich, dass sie darin verarbeitet oder abgebaut, oder auch einfach eine Weile aufbewahrt werden.

In lebenden Zellen haben die ETH-Forschenden sogar beobachtet, wie RNA durch mehrere unterschiedliche membranlose Organellen geschleust wird. ?Das deutet darauf hin, dass RNA-Molek¨¹le in unterschiedlichen Organellen schrittweise weiterverarbeitet werden?, sagt Weis. Die eine Organelle ist f¨¹r einen ersten Prozessschritt zust?ndig, die andere Organelle f¨¹r den n?chsten ¨C wie Arbeit an einer Fertigungsstrasse.

In Zukunft zielgerichteter forschen

Die membranlosen Organellen sind allerdings st?ranf?llig. Mit der Zeit k?nnen sie sich in kaputte, verklebte Aggregate umwandeln, in Klumpen, die nicht mehr fl¨¹ssig sind. ?Es sind solche permanenten Aggregate in den Zellen, die neurodegenerative Erkrankungen ausl?sen?, sagt Weis. Die Resultate seiner Forschungsgruppe deuten nun darauf hin, dass die DEAD-Box-ATPasen die Aufgabe haben, die Organellen in einem fl¨¹ssigen Zustand zu halten ¨C und so die Bildung gef?hrlicher Aggregate zu verhindern.

Jetzt da die Biochemiker verstanden haben, wie solcher membranlosen Organellen reguliert werden, k?nnen sie das Ph?nomen zielgerichteter als bisher untersuchen. Beispielsweise indem sie die Aktivit?t der ATPasen ein- und ausschalten und beobachten, wie dies Organellen und Zellen beeinflusst. So wollen die ETH-Forschenden schliesslich herausfinden, wie die membranlosen Kompartimente an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind.