"La variabilité biologique rend la reproductibilité difficile"

Actualités ETH : Dans votre dernière étude, vous et vos collaborateurs avez examiné de manière très complète 14 populations différentes de cellules Hela. Qu'est-ce qui vous a motivé à entreprendre un tel travail assidu ?
Ruedi Aebersold : Dans la page externe?tude il s'agit de la question de la reproductibilité des données scientifiques - un thème important qui revient régulièrement dans le monde scientifique mais aussi dans la presse.

Quels sont les principaux résultats de votre étude ?
Nous montrons clairement que la non-reproductibilité est due, au moins en partie, à la diversité des cellules Hela. Les cellules prétendument identiques utilisées par les chercheurs sont très différentes en termes de gènes, de transcrits et aussi de protéines produites sur la base des gènes.

En quoi cela est-il remarquable ?
Les cellules Hela ont toutes la même origine. Elles sont issues de matériel cellulaire prélevé dans les années 1950 sur une patiente atteinte d'un cancer du col de l'utérus. Ces cellules sont en principe immortelles et sont cultivées dans des solutions nutritives et utilisées dans des laboratoires du monde entier pour des expériences. Le problème, c'est que les cellules Hela se modifient au fil du temps. Si l'on réalise la même expérience avec elles dans différents laboratoires, il se peut que l'on obtienne des résultats différents. Cela est généralement interprété comme un mauvais travail ou une absence de reproductibilité. Mais le fait est là : Les résultats ne sont pas reproductibles parce que les cellules utilisées ne sont pas identiques.

Pourquoi les cellules sont-elles à ce point différentes ?
Elles se transforment trop rapidement et leur génome est instable, car il s'agit essentiellement de cellules cancéreuses. Les cellules Hela se divisent toutes les 24 heures. Lors de chaque division, des mutations aléatoires se produisent et modifient le génome. Un génome modifié donne naissance à d'autres transcrits, c'est-à-dire à des molécules d'ARN messager, à partir desquelles sont formées des protéines légèrement différentes.

Près de 100'000 publications scientifiques s'appuient sur le travail avec les cellules Hela. Votre nouvelle étude rend-elle ces travaux sans valeur ?
Ces travaux ne sont certainement pas sans valeur. Mais il arrive souvent que deux études qui ont examiné la même chose arrivent à des conclusions différentes. Notre étude montre maintenant que c'est normal, car les cellules utilisées dans les expériences sont très différentes.

Comment vos conclusions parviennent-elles à la pratique de laboratoire ?
Nous souhaitons organiser un atelier en juin en collaboration avec l'Organisation européenne de biologie moléculaire (EMBO). Seront invités des experts qui s'occupent de l'instabilité génomique, des biologistes cellulaires, mais aussi des représentants de revues spécialisées et d'institutions de promotion scientifique. L'objectif est d'émettre des recommandations sur la manière de désamorcer le problème afin d'augmenter la reproductibilité des résultats de recherche.

Dans quelles directions vont les recommandations ?
La recommandation la plus simple est la suivante : Les cellules utilisées doivent toujours être bien documentées. C'est un objectif minimal. Dans une grande partie des 100'000 publications, on peut seulement lire que l'on a travaillé avec des cellules Hela. Une autre recommandation est de n'utiliser que des cellules qui ont subi le moins de divisions possible. D'autres chercheurs ont déjà proposé d'interdire totalement le travail avec des lignées de cellules cancéreuses. Ce n'est pas, à mon avis, une bonne solution. L'important, c'est que le problème soit désormais reconnu et révélé.

Que doit couvrir la documentation ?
Je propose d'établir une empreinte moléculaire, soit du protéome, c'est-à-dire de l'ensemble des protéines, soit du transcriptome, c'est-à-dire de l'ensemble des molécules d'ARN messager présentes à un moment donné dans les cellules utilisées pour les expériences. Il est aujourd'hui possible de faire effectuer de telles mesures pour un co?t relativement faible. Néanmoins, ces co?ts pourraient susciter des résistances au sein de la communauté scientifique. Comparé au co?t total d'un travail de recherche, le co?t d'une telle empreinte digitale est toutefois minime. Cette empreinte doit ensuite être annexée à la publication. Si l'on disposait aujourd'hui, pour l'ensemble des 100 000 travaux, de données moléculaires sur les cellules utilisées, il serait possible, à l'aide d'analyses informatiques, d'obtenir des aper?us insoup?onnés sur le fonctionnement des cellules. Les données d'empreintes digitales seraient une mine d'or pour la biologie.

Dans quelle mesure le thème de la non-reproductibilité concerne-t-il la recherche pharmaceutique ?
Nous inviterons également des représentants de l'industrie pharmaceutique à participer à l'atelier. La recherche pharmaceutique travaille souvent avec des lignées de cellules cancéreuses pour tester des substances issues de collections de principes actifs. La recherche pharmaceutique se pose également la question de savoir à quel point les cellules utilisées sont stables et à quelle vitesse elles ont évolué au fil du temps. C'est important, surtout si l'on considère que les données des tests de cultures cellulaires sont nécessaires à l'admission d'une substance active par les autorités.

Pourquoi la recherche utilise-t-elle des cellules Hela malgré ces difficultés ?
Les lignées de cellules cancéreuses sont faciles à manipuler, car les cellules sont robustes, se reproduisent bien et croissent rapidement. Depuis peu, il existe certaines cellules souches qui sont génétiquement plus stables. Les générer est toutefois plus compliqué et plus co?teux. Certains chercheurs estiment que l'on ne devrait plus travailler qu'avec de telles cellules souches. Mais si un laboratoire travaille depuis des années avec des cellules Hela, il ne peut pas simplement passer à d'autres lignées cellulaires, car toute la recherche repose sur elles.

Pourquoi la reproductibilité est-elle si importante ?
C'est la base de la recherche expérimentale. Les connaissances qui se confirment devraient être reproductibles. Si elles ne le sont pas, c'est qu'on n'a pas assez bien compris quelque chose. Souvent, ces travaux sont alors répétés. Une partie de la variabilité observée ou de la mauvaise reproductibilité est inhérente aux matériaux biologiques, et non à la technique utilisée dans les laboratoires.