Protéome d'une famille entière

Des scientifiques de l'ETH Zurich et de l'EPFL ont mené une étude protéomique à grande échelle sur des souris. Le protéome est l'ensemble des protéines - dans le cas présent, celles du foie de souris. Les chercheurs ont ainsi acquis de nouvelles connaissances sur l'arrière-plan moléculaire des maladies du métabolisme des graisses et de l'énergie. L'étude était le fruit d'une collaboration entre le groupe de recherche du professeur de l'ETH Ruedi Aebersold, spécialisé dans la protéomique, et le groupe du professeur de l'EPFL Johan Auwerx, spécialisé dans la physiologie des mitochondries et les maladies du foie.

"Comme chez les humains, il existe des différences individuelles chez les souris, par exemple dans le métabolisme du cholestérol ou dans la sensibilité aux maladies métaboliques comme la stéatose hépatique", explique Evan Williams, l'un des deux premiers auteurs de l'étude publiée dans le dernier numéro de la revue Science. Williams a mené ce travail en tant que doctorant à l'EPFL et est maintenant postdoctorant à l'ETH Zurich. "Certaines de ces différences pouvaient déjà être expliquées génétiquement, mais pas toutes, loin de là", explique-t-il.

Technique de pointe

Les scientifiques ont donc collecté des données protéiques complètes auprès d'un grand groupe de souris afin d'expliquer à l'aide de ces données d'autres différences métaboliques. Pour ce faire, ils ont utilisé une technique de mesure par spectrométrie de masse développée par le groupe d'Aebersold à l'ETH Zurich, appelée SWATH-MS. Les chercheurs ont ainsi mesuré la concentration d'un grand nombre de protéines hépatiques chez les animaux de laboratoire.

"La mesure de l'ensemble des protéines est beaucoup plus complexe que celle de tous les gènes", explique Yibo Wu, post-doctorante dans le groupe d'Aebersold et également premier auteur de l'étude. "Gr?ce à la technique SWATH-MS, il est devenu possible de mesurer des milliers de protéines différentes dans des centaines d'échantillons". Dans le cas concret, les chercheurs ont mesuré 2600 protéines différentes dans les échantillons de tissus. Pour que de telles mesures du protéome soient possibles, il faut disposer de vastes banques de données sur les protéines. Ces dernières années, Wu a participé de manière déterminante à la création d'une telle base de données pour les protéines de souris.

Le protéome complète le génome

La cohorte examinée dans l'étude se composait de 40 souches de souris qui descendent de deux ancêtres seulement et qui sont donc étroitement apparentées. Les scientifiques ont nourri deux groupes de souris identiques, chacun composé de représentants de chacune de ces 40 souches, soit avec une alimentation riche en graisses - ce qui correspondrait à de la malbouffe chez les humains - soit avec un régime sain et pauvre en graisses. Pendant des semaines, les scientifiques ont enregistré des données médicales (physiologiques) de base conventionnelles. Ils ont notamment testé les performances des souris et la rapidité avec laquelle elles réduisaient leur poids en cas d'activité physique. Comme les scientifiques s'y attendaient, les animaux s'en sont sortis différemment avec une alimentation riche en graisses. Certains animaux ont développé des maladies métaboliques comme la stéatose hépatique, d'autres non.

Pour l'évaluation, les chercheurs ont combiné les données physiologiques avec des données sur le génome (ADN), le transcriptome (ARN) et le protéome. Gr?ce à cette combinaison, ils ont pu caractériser plus précisément le r?le de plusieurs protéines concrètes dans le métabolisme des graisses et de l'énergie. L'une d'entre elles est COX7A2L. Comme les chercheurs l'ont découvert dans cette étude, cette protéine est responsable chez la souris de la formation de ce que l'on appelle des supercomplexes dans les mitochondries (les "centrales électriques" internes des cellules). Ces supercomplexes sont constitués de plus de cent protéines différentes. Leur t?che est de fournir aux cellules l'énergie nécessaire sous une forme appropriée. Les souris qui ont trop peu de protéine COX7A2L ne peuvent pas fournir des quantités d'énergie suffisamment importantes, ce qui a des conséquences négatives sur l'ensemble du corps.

Application dans la médecine personnalisée

Il s'agit de l'étude protéomique la plus complète jamais réalisée chez les mammifères par SWATH-MS. Mais la technique des scientifiques de l'ETH est également prête à être utilisée à l'avenir pour réaliser des études de cohorte chez l'homme : Les chercheurs du groupe Aebersold ont créé une base de données correspondante avec des milliers de protéines humaines. "Tout comme les souches de souris de cette étude, les patients souffrant d'une certaine maladie se différencient également", explique le professeur Aebersold de l'ETH. "L'approche suivie ici dans la cohorte de souris peut être appliquée une à une dans la recherche sur les maladies humaines et en particulier dans la médecine personnalisée".