Un virus de la grippe trompe le système de gestion des déchets
Pour leur propre multiplication, les virus ont besoin de la machinerie cellulaire. La manière dont les agents pathogènes pénètrent dans les cellules est aujourd'hui bien connue. En revanche, on ne sait pas encore très bien comment l'enveloppe virale est brisée au cours de l'infection, afin de libérer le patrimoine génétique du virus. Une équipe de recherche dirigée par l'ETH Zurich a élucidé ce mécanisme pour le virus de la grippe - et a découvert des choses surprenantes.
L'infection par un virus se déroule toujours selon un schéma similaire. L'agent pathogène doit tenter de pénétrer dans les cellules h?tes afin d'utiliser leur machinerie de réplication et de formation de protéines pour sa propre reproduction. La première frontière que le virus doit franchir est la membrane cellulaire.
Pour ce faire, le virus s'amarre à la surface et signale à la cellule qu'il veut être absorbé à l'intérieur. La cellule forme alors une vésicule. Celle-ci contient le virus et le transporte en direction du noyau cellulaire. Au cours de ce voyage, la cellule veille à ce que la solution dans la vésicule devienne de plus en plus acide. Le pH acide permet finalement à l'enveloppe extérieure du virus de fusionner avec la membrane de la vésicule.
La capside comme casse-tête
Mais ce n'est que la moitié de la bataille. En effet, le virus de la grippe, tout comme d'autres virus à ARN, doit surmonter un autre obstacle avant que son code génétique ne soit libéré : les quelques morceaux d'ARN qui constituent le génome du virus de la grippe sont emballés dans une "capside". Celle-ci assure la stabilité du virus pendant la transmission de cellule à cellule et protège les gènes viraux d'une dégradation prématurée.
Jusqu'à présent, on ne comprenait guère comment la capside du virus de la grippe était brisée. Une équipe de chercheurs de l'ETH Zurich, du Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research de B?le et du Biological Research Center de Szeged (Hongrie) a désormais trouvé une réponse à cet aspect central de l'infection grippale : La capside du virus de la grippe A imite un enchevêtrement de déchets protéiques, appelé aggrésome, qui doit être démêlé et éliminé. Ainsi trompé, le complexe cellulaire d'élimination des déchets favorise le craquage de la capside. Cette nouvelle découverte vient d'être publiée dans "Science".
Ainsi, la capside du virus porte à sa surface des marques moléculaires de déchets de la cellule. Cette marque de déchets, appelée ubiquitine, fait appel à une enzyme, appelée histone déacétylase (HDAC6), qui se lie à l'ubiquitine. L'HDAC6 se lie simultanément aux protéines de l'échafaudage et aux protéines motrices qui, par traction, déchirent le prétendu "complexe de déchets" et le conduisent à l'élimination. Gr?ce à ce travail mécanique, la capside se déchire, libérant ainsi le matériel génétique du virus. Gr?ce à leur petite taille, les molécules d'ARN héréditaires passent à travers les pores du noyau cellulaire. Une fois à l'intérieur, la cellule commence à multiplier les gènes viraux et à fabriquer de nouvelles protéines virales.
?limination des déchets en trompe-l'?il
Pour les chercheurs, ce mécanisme a été une grande surprise. Le système d'élimination des déchets d'une cellule est essentiel pour éliminer les déchets protéiques. Si la cellule ne peut pas se débarrasser assez rapidement de ces déchets de protéines, qui se forment en raison de la chaleur ou du stress, les déchets forment des agrégats. Pour se débarrasser de ces agrégats, la cellule mobilise sa machinerie qui décompose les grumeaux en éléments individuels et les élimine. C'est précisément ce mécanisme qu'exploite le virus de la grippe.
Cependant, les chercheurs ont également été surpris par le temps nécessaire à l'ouverture de la capside : environ 30 minutes. La durée totale de l'infection, de l'arrimage à la surface de la cellule jusqu'à l'entrée de l'ARN dans le noyau, dure deux heures. "Le processus est plus long et plus complexe que ce à quoi nous nous attendions", explique Yohei Yamauchi, chercheur postdoctoral auprès du professeur Ari Helenius de l'ETH, qui a traqué HDAC6 en utilisant une méthode de criblage de protéines humaines, qu'il a testées pour voir si le virus en avait besoin. Le premier auteur de l'étude, Indranil Banerjee, a finalement confirmé dans son étude de suivi que la HDAC6 est effectivement centrale pour l'ouverture de la capside.
Les chercheurs ont obtenu la réponse définitive gr?ce à un modèle de souris. Si une lignée de souris était dépourvue de la protéine HDAC6, l'infection grippale était beaucoup plus faible : il manquait aux virus de la grippe le point d'ancrage central pour se connecter au système d'élimination des déchets. Néanmoins, l'absence de HDAC6 ne constitue pas une protection totale.
Empêcher la fixation du marqueur de déchets
Avec leur étude, les chercheurs dirigés par le professeur de biochimie Ari Helenius se sont aventurés en terrain inconnu. Il n'existe pratiquement aucune étude sur la manière dont un virus animal ouvre sa capside. Pourtant, il s'agit de l'une des étapes les plus importantes lors d'une infection, explique le virologue. "Nous avons toutefois sous-estimé la complexité qui accompagne le déballage de la capside", reconna?t Helenius. Il a lui-même écrit un article sur le sujet il y a 20 ans, mais n'a pas poursuivi ses recherches. Il y est parvenu maintenant qu'on dispose de nouvelles décisions systémiques pour étudier de tels systèmes complexes.
On ne sait pas encore si cette découverte pourra être utilisée à des fins thérapeutiques, car l'absence de HDAC6 ne fait qu'atténuer l'infection, sans l'empêcher totalement. Les inhibiteurs connus à ce jour contre HDAC6 ciblent ses deux domaines actifs. Mais le blocage de l'activité enzymatique n'aide pas à empêcher la liaison de HDAC6 à la marque déchet ubiquitine. "Il faudrait trouver une substance qui bloque le site de liaison de l'ubiquitine", explique Yamauchi. En raison de la structure de HDAC6, cela semble toutefois possible et de telles expériences plus poussées sont déjà prévues.
Les mutations rapides compliquent la lutte
Cela met également en évidence une difficulté fondamentale de la lutte contre les virus. Ils utilisent habilement de nombreux processus vitaux essentiels pour la cellule, de sorte qu'il n'est pas possible de les désactiver facilement. Si on le fait quand même, on risque d'avoir de graves effets secondaires. De plus, les virus mutent très rapidement. Dans le cas du médicament contre la grippe Tamiflu, une mutation a permis au virus de la grippe de modifier la protéine cible de la substance active à sa surface, rendant ainsi le médicament inutile.
Il est possible que le mécanisme découvert soit universel. D'autres virus pourraient l'utiliser de la même manière ou d'une manière similaire pour ouvrir leurs capsides et infecter ainsi efficacement les cellules. Ari Helenius ne poursuivra toutefois pas ses recherches sur ce sujet : Il prend sa retraite et son groupe à l'ETH Zurich est dissous.
Référence bibliographique
Banerjee I, Miyake Y, Nobs SP, Schneider C, Horvath P, Kopf M, Matthias P, Helenius A, Yamauchi Y. Le virus de la grippe A utilise la machine de traitement agressive pour entrer dans les cellules h?tes. Science, publié en ligne le 24 octobre 2014. DOI : page externe10.1126/science.1257037