Il composto proteico che avvia la fecondazione

Chi non l'ha mai vista prima, la visione al microscopio in cui uno spermatozoo penetra in una cellula uovo e la feconda. Questo avviene in modo dinamico e apparentemente senza problemi. Tuttavia, se si ingrandiscono i processi che avvengono durante la fecondazione a livello molecolare, il tutto diventa molto complesso. Non sorprende quindi che il 15% delle coppie in tutto il mondo sia sterile. Nessun microscopio, per quanto moderno, può visualizzare le innumerevoli interazioni tra le proteine coinvolte. Ciò che innesca il processo di fecondazione e ciò che accade a livello molecolare poco prima che lo spermatozoo e la cellula uovo si fondano è rimasto un mistero, fino ad oggi.

Con l'aiuto di simulazioni su "Piz Daint", il supercomputer del Centro nazionale svizzero di supercalcolo (CSCS), un team di ricerca guidato dalla professoressa Viola Vogel dell'ETH ha reso visibili per la prima volta le dinamiche di questi processi cruciali nella fecondazione di una cellula uovo umana. Nel loro studio, pubblicato di recente sulla rivista Scientific Reports, i ricercatori scrivono che le simulazioni sono riuscite a svelare in modo unico un importante segreto della fecondazione.

Uno speciale complesso proteico permette la fusione

In precedenza si sapeva che il complesso proteico che stabilisce la prima connessione fisica tra le due cellule germinali è costituito da due proteine: la proteina Juno, che si trova sulla membrana esterna della cellula uovo femminile, e la proteina Izumo1 sulla superficie della cellula spermatica maschile. "Si presume che la combinazione delle due proteine in un complesso avvii il processo di riconoscimento e adesione tra le cellule germinali, consentendo così la loro fusione", spiega Paulina Pacak, ricercatrice post-dottorato nel gruppo di Viola Vogel e prima autrice dello studio. Finora, tuttavia, gli scienziati non sono stati in grado di descrivere chiaramente il meccanismo sulla base di strutture cristalline.

Il team di ricerca dell'ETH è riuscito a farlo grazie alle sue ultime simulazioni. Per creare un ambiente realistico nell'esperimento al computer, i ricercatori hanno simulato Juno e Izumo1 in una soluzione acquosa. Tuttavia, le proteine si muovono nell'acqua e le interazioni con le molecole d'acqua modificano il modo in cui le proteine si legano tra loro e, in alcuni casi, la funzione delle proteine stesse. "Questo rende le simulazioni molto più complesse, anche perché l'acqua da sola ha già una struttura molto complessa", spiega Vogel. "Le simulazioni forniscono quindi un quadro più dettagliato della dinamica delle interazioni".

Le simulazioni effettuate su un arco di tempo di 200 nanosecondi mostrano che il complesso Juno-Izumo1 è stabilizzato da una rete di oltre 30 contatti a vita breve. Tuttavia, i singoli legami durano meno di 50 nanosecondi. Secondo i ricercatori, una comprensione più approfondita di queste dinamiche di rete di formazione e dissoluzione di legami individuali in rapida evoluzione apre nuove possibilità per lo sviluppo di contraccettivi e aiuta a comprendere le mutazioni che influenzano la fertilità.

Gli ioni zinco regolano la forza di legame

Sulla base di queste dinamiche di rete visualizzate, i ricercatori hanno poi indagato su come questo legame proteico vitale possa essere destabilizzato. Gli ioni di zinco (Zn²⁺): Se sono presenti, Izumo1 si piega in una sorta di boomerang. Le simulazioni mostrano che gli ioni di zinco stabilizzano Izumo1 nello stato a forma di boomerang e, di conseguenza, Izumo1 non può più legarsi alla proteina Juno. Secondo i ricercatori, questo potrebbe essere uno dei motivi per cui la cellula uovo subito dopo la fecondazione rilascia molti ioni di zinco nel breve periodo. rilascia una cosiddetta "scintilla di zinco". Questo fa sì che la proteina piegata Izumo1 non è più in grado di legarsi a Juno, impedendo così a ulteriori spermatozoi di penetrare nella cellula uovo e di provocarne uno sviluppo errato.

"Possiamo scoprire qualcosa di simile solo con l'aiuto delle simulazioni. Le scoperte che ne ricaviamo difficilmente sarebbero possibili sulla base delle strutture cristalline statiche delle proteine", sottolinea Vogel. "I processi altamente dinamici della fecondazione avvengono lontano dall'equilibrio. Poiché le strutture disponibili mostrano le proteine incorporate nel cristallo, risorse come quelle del CSCS sono essenziali per catturare e comprendere la loro dinamica".

Legame dell'acido folico attraverso Izumo1

Grazie alle simulazioni, i ricercatori sono riusciti a svelare un altro mistero: come i folati presenti in natura e i loro equivalenti sintetici, gli acidi folici, si legano alla proteina Juno. ? noto che i folati sono importanti per lo sviluppo neuronale del feto. Per questo motivo si raccomanda alle future mamme di assumere integratori di acido folico prima di una gravidanza programmata e durante i primi tre mesi. Tuttavia, gli esperimenti di laboratorio hanno dimostrato che la proteina Juno non lega i folati in soluzione acquosa, sebbene Juno stessa sia un recettore dei folati. Le simulazioni di dinamica molecolare hanno ora dimostrato che il folato può entrare nella tasca putativa di Juno per legare il folato solo se Juno è legato contemporaneamente a Izumo1.

Queste nuove scoperte non sono solo di interesse fondamentale per la biologia strutturale. Forniscono anche una base dettagliata per lo sviluppo di principi attivi farmaceutici. I ricercatori ne sono convinti. Secondo i ricercatori, i meccanismi dinamici decodificati dell'interazione tra le proteine Juno e Izumo1 potrebbero indicare nuovi modi per trattare l'infertilità, sviluppare metodi contraccettivi non ormonali basati su farmaci e migliorare la tecnologia della fecondazione in vitro.

Questo articolo di Simone Ulmer è apparso per la prima volta sul sito web dell'associazionepagina esternaCSCS.