Le composé protéique qui initie la fécondation

Qui ne conna?t pas cette vision au microscope, au foyer de laquelle un spermatozo?de pénètre dans un ovule et le féconde. Cela se passe de manière dynamique et apparemment sans problème. Mais si l'on zoome sur les processus qui se déroulent au niveau moléculaire lors de la fécondation, cela devient extrêmement complexe. Il n'est donc pas surprenant que 15 pour cent des couples dans le monde soient stériles. Aucun microscope, aussi moderne soit-il, ne peut reproduire les innombrables interactions entre les protéines impliquées. Ce qui déclenche le processus de fécondation et ce qui se passe au niveau moléculaire juste avant la fusion du spermatozo?de et de l'ovule est donc resté dans l'ombre - jusqu'à présent.

A l'aide de simulations sur "Piz Daint", le superordinateur du Centre suisse de calcul scientifique (CSCS), une équipe de recherche dirigée par la professeure de l'ETH Viola Vogel a rendu visible pour la première fois la dynamique de ces processus décisifs lors de la fécondation d'un ovule humain. Les simulations ont permis de percer de manière unique un important secret de la fécondation, écrivent les chercheuses dans leur étude, publiée récemment dans la revue spécialisée Scientific Reports.

Un complexe protéique spécial permet la fusion

Jusqu'à présent, on savait que le complexe protéique qui établit la première connexion physique entre les deux cellules germinales était composé de deux protéines : d'une part, la protéine Juno, située sur la membrane externe de l'ovule femelle, et d'autre part, la protéine Izumo1, située à la surface du spermatozo?de m?le. "On suppose que l'association des deux protéines en un complexe initie le processus de reconnaissance et d'adhésion entre les cellules germinales et permet ainsi leur fusion", explique Paulina Pacak, post-doctorante dans le groupe de Viola Vogel et première auteure de l'étude. Jusqu'à présent, les scientifiques n'ont toutefois pas pu décrire clairement ce mécanisme à l'aide de structures cristallines.

L'équipe de recherche de l'ETH y est parvenue à l'aide de leurs dernières simulations. Afin de créer un environnement proche de la réalité dans l'expérience informatique, les chercheurs ont simulé Juno et Izumo1 dans une solution aqueuse. Or, dans l'eau, la protéine se déplace et les interactions avec les molécules d'eau modifient à la fois la manière dont les protéines se lient entre elles et, en partie, la fonction des protéines elles-mêmes. "Cela rend les simulations beaucoup plus complexes, notamment parce que l'eau à elle seule possède déjà une structure très complexe", explique Vogel. "Ainsi, les simulations donnent une image plus détaillée de la dynamique des interactions".

Les simulations effectuées sur une période de 200 nanosecondes chacune montrent que le complexe Juno-Izumo1 est stabilisé par un réseau de plus de 30 contacts de courte durée. Cependant, chaque liaison dure moins de 50 nanosecondes. Selon les chercheuses, une compréhension plus approfondie de cette dynamique de réseau de la formation et de la dissolution rapidement changeantes des liaisons individuelles ouvre de nouvelles possibilités pour le développement de contraceptifs et aide à comprendre les mutations qui affectent la fertilité.

Les ions zinc régulent la force de liaison

En se basant sur cette dynamique de réseau rendue visible, les chercheuses se sont ensuite penchées sur la question de savoir comment cette liaison protéique vitale pouvait être déstabilisée. Les ions de zinc (Zn²⁺) : Lorsqu'ils sont présents, Izumo1 se plie en une sorte de boomerang. Les simulations montrent que les ions de zinc stabilisent Izumo1 dans cet état en forme de boomerang et que, par conséquent, Izumo1 ne peut plus se lier à la protéine Juno. Selon les chercheuses, cela pourrait être l'une des raisons pour lesquelles l'ovule, immédiatement après la fécondation, contient beaucoup d'ions zinc à court terme. un "zinc spark". Celui-ci fait en sorte que la protéine courbée Izumo1 ne peut plus se lier à Juno - empêchant ainsi que d'autres spermatozo?des ne pénètrent dans l'ovule et ne provoquent un mauvais développement de l'ovule.

"Nous ne pouvons découvrir ce genre de choses qu'à l'aide de simulations. Les connaissances que nous en tirons ne seraient guère possibles sur la base des structures cristallines statiques des protéines", souligne Vogel. "Les processus hautement dynamiques de la fécondation ont lieu loin de l'équilibre. Comme les structures disponibles montrent les protéines encastrées dans le cristal, des ressources comme celles du CSCS sont essentielles pour saisir et comprendre leur dynamique".

Fixation de l'acide folique par Izumo1

Gr?ce à ces simulations, les chercheurs ont pu percer une autre énigme : comment les folates naturels et leurs équivalents synthétiques, les acides foliques, se lient à la protéine Juno. On sait que les folates sont importants pour le développement neuronal du f?tus. Il est donc recommandé aux futures mères de prendre des préparations d'acide folique avant même de planifier une grossesse et pendant les trois premiers mois. Des expériences en laboratoire ont toutefois montré que la protéine Juno ne se lie pas aux folates en solution aqueuse, bien que Juno soit elle-même un récepteur de folates. Les simulations de dynamique moléculaire ont maintenant montré que le folate ne peut pénétrer dans la poche de liaison au folate présumée de Juno que si Juno est également liée à Izumo1.

Ces nouvelles découvertes ne sont pas seulement d'un intérêt fondamental pour la biologie structurelle. Elles fournissent également des bases détaillées pour le développement de substances actives pharmaceutiques. Les chercheuses en sont convaincues. Les mécanismes dynamiques décryptés de l'interaction des protéines Juno et Izumo1 pourraient, selon les chercheuses, ouvrir de nouvelles voies pour traiter l'infertilité, développer des méthodes de contraception médicamenteuses non hormonales et améliorer la technique de fécondation in vitro.

Cet article de Simone Ulmer est d'abord paru sur le site dupage externeCSCS.