Un nuovo principio attivo blocca la risposta allo stress

Lo stress non è solo una sensazione di oppressione quando ci sentiamo sopraffatti. Lo stress è una reazione naturale dell'organismo a una tensione acuta o prolungata. Grazie alla risposta allo stress, il nostro organismo è in grado di adattarsi rapidamente al pericolo o al cambiamento delle circostanze. Tuttavia, se questa reazione, fondamentale per la sopravvivenza nel momento del pericolo, sfugge al controllo e diventa una condizione permanente, si verificano diversi effetti negativi: Obesità, malattie cardiovascolari, maggiore suscettibilità alle infezioni, disturbi della memoria o sviluppo di depressione sono conseguenze tipiche dello stress cronico.

Finora, il trattamento medico si è concentrato quasi esclusivamente sui sintomi di queste malattie secondarie. "L'unico farmaco autorizzato che interviene direttamente nella regolazione della risposta allo stress ha molti effetti collaterali indesiderati. ? stato sviluppato come abortivo e il suo effetto contro lo stress è in realtà solo un effetto collaterale", spiega Katharina Gapp.

Il responsabile del Gruppo di Epigenetica e Neuroendocrinologia dell'Istituto di Neuroscienze dell'ETH di Zurigo ha sviluppato, in collaborazione con altri tre gruppi di ricerca dell'ETH, un nuovo promettente principio attivo. In colture cellulari e in modelli animali, questa sostanza elimina in modo specifico il cosiddetto recettore dei glucocorticoidi e quindi il punto di commutazione per l'attivazione dello stress. Le malattie legate allo stress, come la depressione cronica, potrebbero quindi essere trattate in futuro in modo molto più specifico e con minori effetti collaterali.

Il cortisolo non può funzionare senza un recettore

Eliminando la proteina del recettore, i ricercatori impediscono all'ormone dello stress, il cortisolo, di innescare la reazione. Solo quando il cortisolo è legato al recettore dei glucocorticoidi può attivare i geni responsabili della risposta allo stress. Il risultato: i tipici sintomi dello stress, come l'aumento della frequenza cardiaca, l'aumento del flusso sanguigno ai muscoli, la stimolazione del metabolismo, l'attenuazione della sensazione di dolore o l'aumento della vigilanza.

A differenza del farmaco abortivo citato in precedenza, la nuova molecola ETH agisce quasi esclusivamente sul recettore dei glucocorticoidi. Ciò è possibile grazie al cosiddetto metodo PROTAC (proteolysis targeting chimeras). Con questo metodo, le proteine del recettore possono essere indirizzate a un sistema di degradazione proteica naturale delle cellule.

Mettere il recettore e l'enzima nella giusta disposizione

Le molecole di farmaci PROTAC sono costituite da due diverse subunità funzionali collegate tra loro. Una delle due unità si lega specificamente a un enzima che etichetta chimicamente le proteine da degradare nella cellula. La seconda subunità è costruita in modo da legarsi il più specificamente possibile alla proteina bersaglio che deve essere spenta. Avvicinando l'enzima e la proteina bersaglio, la molecola del farmaco assicura che la proteina venga etichettata e quindi degradata.

Per quanto il metodo appaia elegante in teoria, la sua realizzazione in laboratorio è altrettanto impegnativa. Affinché la marcatura specifica del recettore dei glucocorticoidi funzioni, non sono solo le due subunità funzionali a doversi legare nel modo più specifico possibile all'enzima di marcatura e al recettore. Anche la lunghezza e il tipo di legame tra le due subunità devono corrispondere esattamente alla coppia specifica enzima-proteina bersaglio.

Chimica organica, bioingegneria e neuroscienze molecolari

La progettazione, la sintesi e la sperimentazione dei potenziali principi attivi PROTAC hanno richiesto competenze specifiche in un'ampia gamma di settori. La Gapp ha potuto contare sulle competenze di tre gruppi di ricerca dell'ETH. Gli organi guidati da Erick Carreira hanno progettato e sintetizzato varianti molecolari, il gruppo di Andreas Hierlemann del Laboratorio di Bioingegneria ha effettuato misurazioni in sistemi cellulari e i collaboratori del gruppo di Neuroscienze Molecolari Comportamentali di Johannes Bohacek hanno contribuito a testare l'effetto nei topi.

"Il progetto è cresciuto costantemente in termini di dimensioni e complessità", afferma Gapp, guardando al passato con fascino: "La collaborazione con i principali specialisti di un'ampia gamma di discipline è stata essenziale per il successo di questo progetto. L'ETH offre il contesto ideale per farlo".

I prossimi passi verso il farmaco

Le fasi successive del percorso verso un farmaco consistono ora nel comprendere i dettagli della modalità d'azione della molecola nelle cellule, le sue relazioni dose-risposta, le sue interazioni con altre molecole e il suo assorbimento, distribuzione e metabolismo nell'organismo. Anche nella migliore delle ipotesi, ci vorranno diversi anni prima delle prime applicazioni sui pazienti.

Tuttavia, Gapp è convinto che il metodo PROTAC abbia un grande potenziale per nuovi farmaci: "A differenza dei principi attivi esistenti, che possono bloccare solo un recettore alla volta, una singola molecola PROTAC è in grado di etichettare un gran numero di proteine bersaglio in successione". I dosaggi richiesti e quindi i possibili effetti collaterali sono conseguentemente bassi.