Una proteina finora sconosciuta svolge un ruolo chiave in una malformazione congenita del cuore, come hanno dimostrato i ricercatori dell'ETH di Zurigo. I risultati indicano la strada per nuove opzioni terapeutiche.
Di prossima pubblicazione
- Una proteina chiamata BBLN è molto elevata nei tessuti dei bambini con una forma grave di tetralogia di Fallot, un difetto cardiaco congenito.
- Con esperimenti sui topi, i ricercatori dell'ETH di Zurigo sono riusciti a dimostrare come sia necessario modificare le vie di segnalazione biochimica intorno a questa proteina per arrestare il rimodellamento cardiaco tipico della tetralogia di Fallot.
- I pazienti potrebbero un giorno trarre beneficio da queste scoperte se si riuscisse a trovare sostanze attive basate su di esse.
La tetralogia di Fallot è uno dei difetti cardiaci congeniti più comuni - e allo stesso tempo una delle malattie più rare, poiché questa complicata malformazione si verifica solo in tre-cinque neonati su 10.000. Per ragioni ancora poco chiare, i cuori delle persone colpite si sviluppano in modo errato in quattro aree: Ad esempio, la parete divisoria tra le due camere cardiache presenta un foro. Il deflusso verso l'arteria polmonare è ristretto e l'aorta è spostata verso destra. Inoltre, con il tempo, il muscolo cardiaco si ispessisce sul lato destro.
Decolorazione bluastra dovuta alla mancanza di ossigeno
A seconda della gravità, le malformazioni possono portare a un cortocircuito della circolazione polmonare: Il cuore pompa il sangue in entrata dal corpo direttamente nell'aorta invece che nell'arteria polmonare. Tuttavia, se il sangue nei polmoni non può riempirsi di ossigeno fresco, l'emoglobina, che è in realtà un pigmento rosso del sangue, diventa di colore bluastro-violaceo. "I bambini con una forma grave di tetralogia di Fallot sono blu. Si vede la mancanza di ossigeno", spiega Ursula Quitterer, professoressa di farmacologia molecolare all'ETH di Zurigo.
La dottoressa e il suo team hanno cercato di capire i meccanismi patologici della tetralogia di Fallot per 15 anni. Ora, attraverso esperimenti su topi geneticamente modificati, sono riusciti a mettere insieme alcuni importanti pezzi del puzzle e a ottenere un quadro più preciso dei complessi eventi che si verificano nel cuore malformato, come riferiscono nella rivista pagina esternaRicerca cardiovascolare su Nature rapporto.
Macchia bianca sulla mappa delle proteine
Al centro delle indagini c'è una piccola proteina che, secondo le parole di Quitterer, era "un punto vuoto nella mappa delle proteine" - e fino a poco tempo fa non aveva nemmeno un nome proprio. Da due anni viene chiamata BBLN (Bublin Coiled Coil Protein) perché i nematodi privi di questa proteina formano piccole bolle nell'intestino, come hanno dimostrato i ricercatori olandesi.
Il team di Quitterer ha scoperto la proteina, poco studiata, in campioni di tessuto cardiaco di neonati nati con tetralogia di Fallot - e successivamente operati all'ospedale universitario del Cairo. Rispetto ai campioni di tessuto di giovani pazienti affetti da tetralogia di Fallot non colorati, i ricercatori hanno trovato concentrazioni sei volte superiori di BBLN nel tessuto cardiaco dei bambini blu.
Cuori di roditori patologicamente ingrossati
Per scoprire le cause di questa upregulation, il team di Quitterer ha creato topi geneticamente modificati che producevano BBLN umano nel loro cuore. Più questa proteina era presente, più i cuori dei topi diventavano grandi e più spesso i loro cuori fallivano. Ulteriori indagini hanno rivelato le interazioni molecolari che orchestrano l'ispessimento del lato destro del muscolo cardiaco.
"Questo rimodellamento sfavorevole, che peggiora ulteriormente il cuore malato, avviene anche nell'uomo", spiega Quitterer. Nei Paesi ricchi come la Svizzera, i giovani pazienti vengono spesso operati già in età infantile. E grazie ai grandi progressi nelle tecniche chirurgiche, tutti e quattro i difetti possono essere riparati precocemente con la chirurgia cardiaca.
Ricerca di agenti inibitori
Di conseguenza, la medicina è stata in grado di migliorare significativamente l'aspettativa di vita delle persone colpite. Tuttavia, i meccanismi patologici delle cellule cardiache continuano a funzionare anche dopo l'intervento. "Questo è il motivo per cui i pazienti con cuore di Fallot riparato hanno un rischio maggiore di complicazioni a lungo termine, come l'insufficienza cardiaca", sottolinea Quitterer.
Negli esperimenti con i topi geneticamente modificati, il team ha dimostrato quali interruttori molecolari devono essere attivati e come per fermare il rimodellamento dannoso del cuore. I pazienti potrebbero un giorno beneficiare di queste scoperte se si riuscisse a trovare sostanze attive che inibiscano specificamente il BBLN o le sue interazioni con altre proteine. Quitterer e il suo team hanno già iniziato la ricerca di tali sostanze.
Riferimento alla letteratura
Abd Alla J, Langer A, Wolf S, Fu X, Abdelfattah Rageh M, Quitterer U: BBLN innesca la patologia CAMK2D in topi sottoposti a sovraccarico di pressione cardiaca e potenzialmente in cuori non riparati con tetralogia di Fallot. Nature Cardiovascular Research, 26 ottobre 2023, doi: pagina esterna10.1038/s44161-023-00351-6