? ora possibile prevedere l'effetto dei farmaci sulle singole cellule

Il cancro è innescato da cambiamenti nelle cellule del corpo che portano alla proliferazione di cellule tumorali patogene. Per dosare e combinare nel modo più efficace possibile i farmaci presi in considerazione per il trattamento, è un vantaggio che i medici possano vedere, per così dire, all'interno del corpo e riconoscere l'effetto dei farmaci sulle singole cellule.

Un gruppo di ricerca interdisciplinare composto da scienziati biomedici e informatici dell'ETH di Zurigo, dell'Università di Zurigo e dell'Ospedale universitario di Zurigo ha ora sviluppato un approccio di apprendimento automatico che può essere utilizzato per modellare e prevedere tali cambiamenti cellulari e gli effetti dei farmaci in modo molto più preciso e differenziato rispetto al passato.

Comprendere la risposta individuale di una cellula

La comprensione precisa di come le singole cellule reagiscono a un farmaco è fondamentale nella lotta contro il cancro: dopo tutto, un farmaco dovrebbe distruggere il maggior numero possibile di cellule tumorali - e solo queste. Tuttavia, se l'effetto di un farmaco è noto solo come media statistica di una popolazione cellulare più ampia, l'analisi dell'effetto del farmaco potrebbe "trascurare" il fatto che singole cellule tumorali non vengono distrutte dal farmaco a causa della loro natura individuale o della resistenza acquisita, e il cancro continua a proliferare.

Il nuovo approccio dei ricercatori di Zurigo riconosce che le singole cellule di una popolazione possono reagire in modo molto diverso a un farmaco. La comprensione della risposta individuale delle diverse cellule è la chiave per nuovi e più efficaci trattamenti contro il cancro:

"La diversità in una popolazione cellulare ha un'influenza importante sul modo in cui le cellule sensibili o resistenti reagiscono alle perturbazioni. Invece di basarsi sui valori medi di un'intera popolazione cellulare, il nostro metodo può descrivere con precisione e persino prevedere come le singole cellule reagiscono a un disturbo, come un farmaco", spiega Gunnar R?tsch, professore di Informatica biomedica all'ETH di Zurigo e all'Ospedale universitario di Zurigo.

Il metodo è applicabile a molti tipi di cellule

I ricercatori chiamano perturbazioni le reazioni molecolari con cui le cellule rispondono a influenze chimiche, fisiche o genetiche. Tali perturbazioni modificano le cellule interessate e possono, ad esempio, provocarne la morte. Da questo punto di vista, anche l'effetto di un farmaco su una cellula tumorale può essere inteso come una perturbazione.

Capire quali cellule reagiscono effettivamente a un farmaco e caratterizzare quelle che sviluppano resistenza a un farmaco è fondamentale per sviluppare nuovi approcci e strategie terapeutiche. Le nuove terapie potrebbero essere più efficaci nel ridurre la crescita cellulare o addirittura uccidere le cellule patogene.

Nel loro studio, pubblicato nell'attuale numero di "Nature Methods", i ricercatori dimostrano che il loro metodo funziona non solo sulle cellule tumorali, ma anche su altre cellule che causano malattie, ad esempio nel lupus eritematoso, una malattia autoimmune che di solito si manifesta con un arrossamento della pelle e può portare a infiammazioni delle costole, del seno o del cuore.

? ora possibile prevedere le reazioni delle singole cellule

La capacità di fare previsioni è un'altra importante innovazione di questo studio: i ricercatori di Zurigo hanno sviluppato un nuovo metodo di previsione chiamato "CellOT". Questo metodo non solo è in grado di analizzare i dati di misurazione esistenti delle cellule e quindi di ampliare le nostre conoscenze sulle reazioni di disordine cellulare. Allo stesso tempo, è anche in grado di prevedere come reagiranno le singole cellule a un disturbo le cui reazioni non sono ancora state misurate in laboratorio.

Il nuovo metodo apre quindi la strada a terapie più precise e personalizzate: le previsioni vengono fatte sulla base di campioni di cellule e indicano quanto le cellule di un paziente rispondono a un farmaco. Tuttavia, sono ancora necessari studi clinici completi prima che il metodo possa essere utilizzato in clinica. Per il momento, i ricercatori hanno dimostrato che il metodo fornisce previsioni molto accurate.

Le previsioni sono state rese possibili dall'apprendimento automatico: i ricercatori hanno utilizzato algoritmi adattivi (regole di calcolo) per "CellOT". Li hanno addestrati con dati provenienti da cellule che sono cambiate dopo una reazione di disturbo e da cellule non trattate. Il software apprende come si sviluppano le reazioni cellulari di disturbo, come procedono e la probabilità che si verifichi un cambiamento di stato cellulare.

Gli informatici dell'ETH hanno lavorato a stretto contatto con il gruppo di ricerca di Lucas Pelkmans, Professore di biologia dei sistemi cellulari presso l'Università di Zurigo. Gabriele Gut, alumni post-dottorando nel laboratorio di Lucas Pelkman e assistente in capo presso il Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia dell'Ospedale Universitario di Zurigo, ha misurato i cambiamenti specifici delle cellule utilizzando una tecnica di imaging nota come imaging proteico 4i multiplex. "CellOT funziona particolarmente bene con i dati di questa tecnologia", aggiunge Lucas Pelkmans. Inoltre, sono stati utilizzati dati sull'RNA di una singola cellula provenienti da database pubblici.

Il trasporto ottimizzato consente l'apprendimento

"Dal punto di vista matematico, il nostro modello di apprendimento automatico si basa sull'ipotesi che le cellule cambino gradualmente dopo una perturbazione", spiega Charlotte Bunne, autrice principale dello studio insieme a Stefan Stark e Gabriele Gut, che sta svolgendo il dottorato sotto la guida di Andreas Krause, professore di informatica e responsabile dell'ETH AI Center. La ricercatrice conduce ricerche nel campo dell'apprendimento automatico e spiega che "questi cambiamenti graduali negli stati delle cellule possono essere descritti e previsti molto bene utilizzando la teoria matematica del trasporto ottimale".

Il trasporto ottimale (OT) è il campo della matematica in cui l'ETH, il professore di matematica Alessio Figalli, ha vinto la medaglia dell'ETH nel 2018 (cfr. pagina esternaVideo dal 1° agosto 2018). Negli ultimi quattro anni, la teoria del trasporto ottimale ha contribuito molto a chiarire le reazioni dei disturbi cellulari.

"CellOT" è ora il primo approccio in grado di prevedere le reazioni dirompenti delle cellule da nuovi campioni utilizzando il trasporto ottimale e il machine learning. "I metodi OT tradizionali non consentono di fare previsioni al di fuori del campione o dei dati di misurazione. Questo è esattamente ciò che CellOT può fare", afferma Charlotte Bunne.