L'effet des médicaments sur les cellules individuelles peut être prédit.

Les déclencheurs d'un cancer sont des modifications des cellules dans le corps, qui entra?nent la prolifération de cellules tumorales pathogènes. Afin de doser et de combiner le plus efficacement possible les médicaments qui entrent en ligne de compte pour un traitement, il est avantageux que les médecins puissent voir à l'intérieur du corps, pour ainsi dire, et y reconna?tre l'effet des médicaments sur les différentes cellules.

Une équipe de recherche multidisciplinaire composée de biomédecins et d'informaticiens de l'ETH Zurich, de l'Université de Zurich et de l'H?pital universitaire de Zurich a développé une approche d'apprentissage automatique qui permet de modéliser et de prédire ces modifications cellulaires et ces effets médicamenteux de manière beaucoup plus précise et différenciée qu'auparavant.

Comprendre le mode de réaction individuel d'une cellule

Pour lutter contre le cancer, il est essentiel de comprendre précisément comment les cellules individuelles réagissent à un médicament : en fin de compte, un médicament doit détruire autant que possible toutes les cellules tumorales - et uniquement celles-ci. Mais si l'effet d'un médicament n'est connu que sous la forme d'une moyenne statistique d'une population de cellules plus importante, une analyse de l'effet du médicament pourrait tout à fait "manquer" le fait que certaines cellules tumorales ne sont pas détruites par le médicament en raison de leur nature individuelle ou de résistances acquises - et le cancer continue à se propager.

La nouvelle approche des chercheurs zurichois tient compte du fait que les différentes cellules d'une population peuvent réagir très différemment à un médicament. Conna?tre le mode de réaction individuel des différentes cellules est une clé pour de nouveaux traitements plus efficaces contre le cancer :

"La diversité au sein d'une population de cellules a une grande influence sur la sensibilité ou la résistance des cellules aux perturbations. Au lieu de se baser sur les valeurs moyennes de toute une population de cellules, notre méthode permet de décrire précisément et même de prédire comment chaque cellule réagit à une perturbation, par exemple par une substance active", explique Gunnar R?tsch, professeur d'informatique biomédicale à l'ETH Zurich et à l'H?pital universitaire de Zurich.

Méthode applicable à de nombreux types de cellules

Les chercheurs désignent par perturbations ou perturbations les réactions moléculaires par lesquelles les cellules répondent à des influences chimiques, physiques ou génétiques. De telles perturbations modifient les cellules concernées et peuvent par exemple déclencher leur mort. Dans cette optique, l'effet d'un médicament sur une cellule cancéreuse peut également être considéré comme une perturbation.

Comprendre quelles cellules réagissent réellement à un médicament et caractériser celles qui développent des résistances à un médicament est essentiel pour développer de nouvelles approches et stratégies thérapeutiques. Les nouvelles thérapies pourraient réduire plus efficacement la croissance cellulaire, voire faire mourir les cellules pathogènes.

Dans leur étude, publiée dans l'édition actuelle de "Nature Methods", les chercheurs démontrent que leur méthode fonctionne non seulement pour les cellules cancéreuses, mais aussi pour d'autres cellules pathogènes - par exemple le lupus érythémateux, une maladie auto-immune qui se manifeste généralement par une rougeur de la peau et peut entra?ner l'inflammation des c?tes, de la poitrine ou du c?ur.

Il est désormais possible de prédire les réactions cellulaires individuelles.

La possibilité de faire des prédictions est une autre innovation importante issue de cette étude : les chercheurs zurichois ont développé une nouvelle méthode de prédiction appelée "CellOT". Celle-ci ne permet pas seulement d'évaluer les données de mesure existantes des cellules et d'élargir ainsi la connaissance des réactions cellulaires perturbatrices. En même temps, elle permet également de prédire comment certaines cellules vont réagir à une perturbation dont les réactions n'ont pas encore été mesurées en laboratoire.

La nouvelle méthode ouvre ainsi la voie à des thérapies plus précises et personnalisées : les prédictions se font à partir d'échantillons de cellules et indiquent dans quelle mesure les cellules d'un patient:in réagissent à un médicament. Des études cliniques approfondies sont toutefois encore nécessaires avant l'application dans une clinique. Pour l'instant, les chercheurs ont prouvé que la méthode fournit des prédictions très précises.

Les prédictions ont été rendues possibles gr?ce à l'apprentissage automatique : pour "CellOT", les chercheurs utilisent des algorithmes (règles de calcul) capables d'apprendre. Ils les ont entra?nés avec des données de cellules qui se sont modifiées après une réaction de perturbation, ainsi qu'avec des cellules non traitées. Le logiciel apprend ainsi comment les réactions cellulaires de perturbation se produisent, comment elles se déroulent et avec quelle probabilité un état cellulaire modifié se produit.

Les informaticien(ne)s de l'ETH ont travaillé en étroite collaboration avec le groupe de recherche de Lucas Pelkmans, Professeur de biologie systémique cellulaire à l'Université de Zurich, ensemble. Gabriele Gut, un ancien post-doctorant dans le laboratoire de Lucas Pelkman et ma?tre-assistant à la Clinique d'oncologie médicale et d'hématologie de l'H?pital universitaire de Zurich, a mesuré les modifications concrètes des cellules à l'aide d'une méthode d'imagerie appelée imagerie des protéines multiplexées 4i. "CellOT fonctionne particulièrement bien avec les données issues de cette technologie", ajoute Lucas Pelkmans. En outre, des données d'ARN de cellules individuelles provenant de bases de données publiques ont été utilisées.

Un transport optimal permet l'apprentissage

"Mathématiquement, notre modèle d'apprentissage automatique repose sur l'hypothèse que les cellules se modifient graduellement après une perturbation", explique Charlotte Bunne, principale auteure de l'étude avec Stefan Stark et Gabriele Gut, et doctorante sous la direction d'Andreas Krause, professeur d'informatique et directeur de l'ETH AI Center. Elle fait des recherches dans le domaine de l'apprentissage automatique, et explique que "ces changements graduels d'état des cellules peuvent être très bien décrits et prédits par la théorie mathématique du transport optimal".

Le transport optimal (OT) est le domaine des mathématiques dans lequel le professeur de mathématiques de l'ETH Alessio Figalli a remporté la médaille Fields en 2018 (cf. page externeVidéo du 1er ao?t 2018). Au cours des quatre dernières années, la théorie du transport optimal a beaucoup contribué à clarifier les réactions cellulaires perturbatrices.

"CellOT" est désormais la première approche capable de prédire les réactions de perturbation des cellules à partir de nouveaux échantillons gr?ce à un transport optimal et à l'apprentissage automatique. "Les méthodes classiques d'OT ne permettent pas de faire des prédictions en dehors de l'échantillon ou des données de mesure. C'est précisément ce que CellOT peut faire", explique Charlotte Bunne.