Un modello umano per l'autismo

Come si sviluppa l'autismo? Quali geni e cellule del cervello umano vi contribuiscono? Un nuovo modello di organoide cerebrale permette ai ricercatori del Dipartimento biosistemi e ingegneria dell'ETH di Zurigo a Basilea e ai colleghi di Vienna di indagare queste domande su cellule umane. Gli organoidi sono sfere di tessuto coltivate a partire da cellule staminali che hanno una struttura simile a quella degli organi reali, ovvero una sorta di organi in miniatura.

Utilizzando questo e un nuovo metodo per modificare i geni in questi organoidi con le forbici geniche Crispr/Cas, i ricercatori hanno scoperto quali reti geniche in quali tipi di cellule del cervello sono responsabili dello sviluppo dell'autismo. "Il nostro modello ci offre una visione senza precedenti di uno dei disturbi più complessi del cervello umano e fornisce una speranza necessaria per la ricerca clinica sull'autismo", afferma Jürgen Knoblich, professore e direttore scientifico dell'Istituto di biotecnologia molecolare (IMBA) dell'Accademia austriaca delle scienze di Vienna e coautore dello studio.

Cambiare le cellule in modi diversi

Il nuovo metodo ha permesso ai ricercatori di modificare le cellule di un organoide cerebrale in un mosaico e di analizzarle sistematicamente. In particolare, gli scienziati hanno modificato uno dei 36 diversi geni associati all'autismo in ciascuna delle singole cellule e ne hanno analizzato gli effetti. "Possiamo vedere le conseguenze di ogni cambiamento in un singolo esperimento e quindi ridurre significativamente il tempo di analisi rispetto ai metodi tradizionali", afferma Knoblich.

Il nuovo metodo è stato sviluppato dai ricercatori dell'IMBA di Vienna, sulla base di metodi precedenti. Nello studio attuale, il gruppo di Barbara Treutlein, professoressa di Biologia quantitativa dello sviluppo all'ETH di Zurigo, ha effettuato l'analisi computerizzata dei dati grezzi della ricerca: Quando si modificano in parallelo diversi geni in un organoide umano e se ne analizzano gli effetti a livello di migliaia di singole cellule, si genera un'enorme quantità di dati. Treutlein e il suo team hanno utilizzato metodi bioinformatici all'avanguardia per poterli gestire.

Vantaggi del tessuto umano

Nella ricerca sulle malattie umane, gli organoidi offrono vantaggi rispetto alla ricerca con animali da laboratorio. Infatti, a differenza degli animali da laboratorio, i geni e le cellule umane possono essere analizzati negli organoidi. Questi vantaggi sono particolarmente importanti nelle neuroscienze: lo sviluppo della corteccia cerebrale umana è dovuto a processi specifici che avvengono solo nel cervello umano. I disturbi dello sviluppo neurologico nell'uomo sono in parte dovuti a questi processi specifici dell'uomo durante lo sviluppo del cervello. Ad esempio, molti geni umani associati a un aumento del rischio di disturbo dello spettro autistico sono geni cruciali per lo sviluppo della corteccia.

Studi precedenti hanno dimostrato un legame causale tra alcune mutazioni genetiche e l'autismo. Tuttavia, gli scienziati non hanno ancora capito come queste mutazioni portino a difetti nello sviluppo del cervello e all'espressione dei disturbi dello spettro autistico. A causa dell'unicità dello sviluppo del cervello umano, l'utilità dei modelli animali in questo caso è limitata. "Solo un modello umano del cervello come il nostro può riflettere la complessità e l'unicità del cervello umano", afferma Knoblich.

Cambiamenti cerebrali precoci portano all'autismo

Nel loro modello di organoide, i ricercatori sono riusciti a dimostrare che le alterazioni genetiche tipiche dell'autismo interessano principalmente alcuni tipi di cellule precursori neuronali. Queste sono le cellule capostipite da cui si sviluppano le cellule nervose. "Questo suggerisce che i cambiamenti molecolari si verificano in una fase precoce dello sviluppo cerebrale - durante lo sviluppo fetale nel grembo materno - che alla fine portano all'autismo", spiega Chong Li, postdoc presso l'IMBA e uno dei due autori principali dello studio. "Alcuni tipi di cellule che abbiamo identificato dovrebbero essere oggetto di maggiore attenzione nelle future ricerche sui geni dell'autismo".

Gli scienziati hanno anche rivelato che esistono correlazioni tra i 36 geni ad alto rischio di autismo analizzati: "Con l'aiuto di un programma che abbiamo sviluppato, siamo stati in grado di dimostrare che questi geni sono collegati tra loro attraverso una rete di regolazione genica, interagiscono tra loro e hanno quindi effetti simili nelle cellule", afferma Jonas Fleck, dottorando del gruppo del professor Treutlein dell'ETH e primo autore dello studio.

Ridurre i test sugli animali

Per verificare se i risultati del modello organoide sono effettivamente trasferibili ai soggetti affetti da autismo, i ricercatori, insieme ai medici dell'Università di Medicina di Vienna, hanno prodotto organoidi cerebrali da due campioni di cellule staminali di soggetti affetti. ? emerso che i dati degli organoidi corrispondevano strettamente alle osservazioni cliniche fatte sui pazienti.

I ricercatori sottolineano che la loro tecnologia per la modifica a mosaico di cellule organoidi può essere utilizzata anche per organi di altri esseri umani e per studiare altre malattie. Si tratta di un nuovo strumento di ricerca per analizzare rapidamente un gran numero di geni associati alle malattie. "La tecnologia aiuta quindi a ottenere risultati di ricerca rilevanti direttamente con gli organoidi umani in coltura cellulare", afferma Treutlein. "Inoltre, i modelli di malattia degli organoidi umani possono essere utilizzati anche per testare l'efficacia dei farmaci. Questo può contribuire a ridurre i test sugli animali".

Questo articolo è una versione rivista di un pagina esternacomunicato stampa dell'IMBA.