Un modèle humain pour l'autisme

Comment se développe l'autisme ? Quels sont les gènes et les cellules du cerveau humain qui y contribuent ? Un nouveau modèle d'organo?de cérébral permet à des chercheurs du Département des systèmes biologiques de l'ETH Zurich à B?le et à des collègues de Vienne d'étudier ces questions dans des cellules humaines. Les organo?des sont des petites boules de tissu cultivées à partir de cellules souches, dont la structure est similaire à celle de véritables organes, c'est-à-dire des sortes d'organes miniatures.

Gr?ce à cela et à une nouvelle méthode permettant de modifier des gènes dans ces organo?des avec le ciseau génétique Crispr/Cas, les chercheurs ont découvert quels réseaux de gènes sont responsables du développement de l'autisme dans quels types de cellules du cerveau. "Notre modèle nous permet d'avoir un aper?u sans précédent de l'un des troubles les plus complexes du cerveau humain et donne à la recherche clinique sur l'autisme l'espoir dont elle a tant besoin", explique Jürgen Knoblich, professeur et directeur scientifique de l'Institut de biotechnologie moléculaire (IMBA) de l'Académie autrichienne des sciences à Vienne et coauteur de l'étude.

Modifier différemment les cellules

La nouvelle méthode a permis aux chercheurs de modifier en mosa?que les cellules d'un organo?de cérébral et de les examiner ensuite systématiquement. Concrètement, les scientifiques ont modifié dans chaque cellule l'un des 36 gènes différents associés à l'autisme et ont étudié les effets de cette modification. "Nous pouvons voir les conséquences de chaque modification en une seule expérience, ce qui réduit considérablement le temps d'analyse par rapport aux méthodes traditionnelles", explique Knoblich.

Ce sont les chercheurs de l'IMBA à Vienne qui ont développé la nouvelle méthode, en se basant sur les méthodes précédentes. Dans l'étude actuelle, le groupe de Barbara Treutlein, professeure de biologie quantitative du développement à l'ETH Zurich, s'est chargé de l'évaluation assistée par ordinateur des données brutes de la recherche : Lorsque l'on modifie plusieurs gènes en parallèle dans un organo?de humain et que l'on étudie les effets de ces modifications au niveau de milliers de cellules individuelles, on obtient une énorme quantité de données. Pour y faire face, Treutlein et son équipe ont utilisé des méthodes bioinformatiques de pointe.

Avantage des tissus humains

Dans la recherche sur les maladies humaines, les organo?des présentent des avantages par rapport à la recherche sur les animaux de laboratoire. En effet, contrairement aux animaux de laboratoire, les organo?des permettent d'étudier les gènes et les cellules humaines. Ces avantages sont particulièrement importants dans le domaine des neurosciences : des processus spécifiques, qui ne se déroulent que dans le cerveau humain, sont responsables du développement du cortex cérébral humain. Les troubles du développement neurologique chez l'homme sont en partie dus à ces processus de développement cérébral spécifiques à l'homme. Ainsi, de nombreux gènes humains qui entra?nent un risque accru de troubles du spectre autistique sont ceux qui sont décisifs pour le développement du cortex.

Des études antérieures ont montré un lien de causalité entre certaines mutations génétiques et l'autisme. Cependant, les scientifiques ne comprennent toujours pas comment ces mutations conduisent à des défauts dans le développement du cerveau et à l'expression des troubles du spectre autistique. En raison du caractère unique du développement du cerveau humain, l'utilité des modèles animaux est limitée dans ce cas. "Seul un modèle humain du cerveau comme le n?tre peut refléter la complexité et le caractère unique du cerveau humain", explique Knoblich.

Des modifications cérébrales précoces conduisent à l'autisme

Dans leur modèle organo?de, les chercheurs ont pu montrer que les modifications génétiques typiques de l'autisme se répercutaient surtout sur certains types de cellules précurseurs neuronales. Il s'agit des cellules fondatrices à partir desquelles se forment les neurones. "Cela indique que des changements moléculaires conduisant finalement à l'autisme se produisent déjà à un stade précoce du développement du cerveau - pendant le développement du f?tus dans l'utérus", explique Chong Li, post-doctorant à l'IMBA et l'un des deux premiers auteurs de l'étude. "Certains types de cellules que nous avons maintenant identifiés devraient faire l'objet d'une plus grande attention dans la recherche future sur les gènes de l'autisme".

Les scientifiques ont en outre révélé qu'il existe des liens entre les 36 gènes à haut risque d'autisme étudiés : "A l'aide d'un programme que nous avons développé, nous avons pu montrer que ces gènes sont reliés entre eux par un réseau de régulation génétique, qu'ils interagissent et qu'ils ont donc des effets similaires dans les cellules", explique Jonas Fleck, doctorant dans le groupe de la professeure Treutlein de l'ETH et également premier auteur de l'étude.

Réduire l'expérimentation animale

Afin de vérifier si les résultats obtenus à partir du modèle organo?de sont effectivement transposables aux personnes atteintes d'autisme, les chercheurs ont fabriqué, en collaboration avec des cliniciens de l'Université de médecine de Vienne, des organo?des cérébraux à partir de deux échantillons de cellules souches provenant de personnes atteintes. Il s'est avéré que les données des organo?des correspondaient étroitement aux observations cliniques faites chez les personnes concernées.

Les chercheurs soulignent que leur technologie de modification en mosa?que des cellules organo?des peut également être utilisée pour les organo?des d'autres organes humains et pour étudier d'autres maladies. Il s'agit d'un nouvel outil de recherche permettant d'étudier rapidement un grand nombre de gènes liés à des maladies. "La technologie aide ainsi à obtenir des résultats de recherche pertinents directement avec des organo?des humains en culture cellulaire", explique Treutlein. "En outre, les modèles de maladies organo?des humaines peuvent également être utilisés pour tester l'efficacité des médicaments. Cela peut contribuer à réduire l'expérimentation animale".

Cet article est une version révisée d'une page externeCommuniqué de presse de l'IMBA.