Come le cellule e il loro ambiente si influenzano a vicenda durante la crescita

Lo sviluppo di un embrione, la crescita di un bambino, la guarigione di una ferita o la proliferazione di un cancro: tutto questo ha a che fare con la crescita dei tessuti del corpo. Comprendere nel dettaglio questa crescita è una delle principali aree di ricerca di Viola Vogel e Mario C. Benn. La professoressa dell'ETH e il suo assistente in capo stanno abbandonando i sentieri battuti: Per molto tempo, la biologia si è occupata della ricerca sulle cellule e sui processi biochimici metabolici che si svolgono al loro interno, spesso indipendentemente dal loro ambiente naturale. Vogel e Benn, invece, si concentrano ora sulla matrice extracellulare, una struttura simile a una fibra che circonda le cellule, è prodotta dalle cellule stesse ed è un componente importante di tutti i tessuti.

Le interazioni tra le cellule e questa rete di fibre sono molteplici e non si basano esclusivamente sulla biochimica, ma anche sulla meccanica e sulla fisica, come le ricerche degli ultimi anni hanno sempre più dimostrato. Ad esempio, le cellule sono in grado di percepire gli stimoli meccanici provenienti da questa matrice.

Vogel, Benn e il loro team hanno ora simulato la crescita del tessuto in un ambiente di prova in vitro e l'hanno analizzata in dettaglio. "I risultati del nostro studio sottolineano l'importanza delle interazioni tra le cellule e la matrice extracellulare", afferma Benn. Egli vorrebbe utilizzare le nuove scoperte per scopi medici in futuro, ad esempio per prevenire i disturbi della guarigione delle ferite o nel trattamento del cancro o delle malattie del tessuto connettivo.

Cellule come artisti del cambio rapido

La ricerca si è concentrata su due tipi di cellule importanti per la funzione dei tessuti umani e che possono trasformarsi l'una nell'altra: I fibroblasti e i miofibroblasti. I fibroblasti si trovano nel tessuto connettivo dei nostri organi e assicurano che la matrice extracellulare sia costantemente rinnovata e rimanga sana. In caso di lesioni o di crescita di un tessuto, i fibroblasti si trasformano in miofibroblasti, che svolgono quindi un ruolo importante nella guarigione delle ferite e nella crescita dei tessuti. Non solo formano grandi quantità di matrice extracellulare, ma sono anche abbastanza forti da poter ricomporre le ferite, ad esempio.

"I miofibroblasti sono nostri amici quando si tratta della guarigione delle ferite", dice Benn. Tuttavia, i miofibroblasti devono ritrasformarsi in fibroblasti meno attivi una volta terminato il loro lavoro. Se non riescono a farlo, possono portare alla formazione eccessiva di tessuto cicatriziale, o fibrosi. I miofibroblasti si trovano anche nei tessuti tumorali, anche se un'alta percentuale di queste cellule è associata a una prognosi sfavorevole in molti tipi di cancro.

Oggetto d'esame tridimensionale

Ciò che accade a livello biochimico nelle cellule quando i miofibroblasti si ritrasformano in fibroblasti è parzialmente noto. Tuttavia, sono state condotte poche ricerche su come la matrice extracellulare influenzi questa trasformazione cellulare. "Con le tecniche di coltura cellulare convenzionali, in cui le cellule crescono piatte in un piatto di coltura cellulare, è difficile indagare su questo aspetto perché si forma una matrice extracellulare piatta e innaturale. E di solito questo aspetto viene comunque ignorato nella ricerca", spiega l'ETH Vogel. "Ma studiare le cellule senza la matrice extracellulare è simile a studiare il comportamento dei ragni senza la loro tela".

La tecnologia utilizzata da Vogel e Benn, originariamente sviluppata presso il Max Planck Institute of Colloids and Interfaces di Potsdam e ora perfezionata dagli scienziati dell'ETH, è completamente diversa: si tratta di uno stampo in silicone rivestito con alcune proteine, che contiene microscopiche fessure triangolari e viene posto in un terreno nutritivo. Chi siamo, nell'arco di due settimane, forma in questi spazi un nuovo tessuto con una matrice extracellulare più naturale; la crescita del tessuto inizia in un angolo e il tessuto si espande sempre di più.

I ricercatori hanno potuto osservare come i miofibroblasti si trovino sempre esattamente sul fronte di crescita, cioè nell'area del tessuto che si sta formando. Hanno anche potuto mostrare come i miofibroblasti formino nuova matrice extracellulare in quest'area - prima in forma provvisoria e poi stabile - e come poi si ritrasformino in fibroblasti. "I processi sono simili a quelli che si verificano nel sottocute umano durante la fase finale della guarigione delle ferite", spiega Benn.

Gli scienziati hanno anche potuto dimostrare che la matrice extracellulare in rapida evoluzione è uno dei fattori scatenanti della reversione dei miofibroblasti in fibroblasti. Questa reversione è favorita anche quando un certo tipo di fibra della matrice extracellulare - la fibronectina - passa da uno stato di tensione a uno di rilassamento. Processi reciproci simili avvengono probabilmente anche durante la guarigione delle ferite.

Infine, gli scienziati hanno interferito con la conversione cellulare utilizzando vari agenti che modificano la composizione o la struttura della matrice extracellulare. Sono stati quindi in grado di simulare ciò che accade in alcune malattie come la fibrosi o il cancro: I miofibroblasti non si riconvertono in fibroblasti come nei tessuti sani, ma la matrice extracellulare stabilizza i miofibroblasti.

Meccanomedicina del futuro

Queste colture di tessuti in miniatura aiuteranno ora i ricercatori a decifrare ulteriori dettagli dell'interazione tra le cellule umane e la loro matrice extracellulare. Si tratta di un approccio di ricerca senza esperimenti sugli animali, altrimenti spesso necessari nella ricerca biomedica. La tecnologia è adatta anche per testare sostanze attive in futuro. "Si tratta di un 'low hanging fruit', un obiettivo facile da raggiungere", afferma Benn. "Se capiamo come si trasformano i miofibroblasti e i fibroblasti e possiamo influenzare questo processo, possiamo ottenere molti risultati in malattie come i disturbi della guarigione delle ferite, la fibrosi e il cancro".

Benn e Vogel parlano anche di una futura meccanomedicina. Con questo termine intendono un'applicazione medica dei risultati della meccanobiologia, ovvero lo studio di come le cellule possono percepire ed elaborare segnali meccanici.

Infine, i ricercatori intendono utilizzare questi risultati per creare nuove opzioni diagnostiche per l'individuazione precoce del tessuto fibrotico. "In molte malattie, come la fibrosi polmonare, è importante per il successo del trattamento che la malattia sia riconosciuta in una fase precoce", spiega Benn. Tuttavia, i miofibroblasti che causano la malattia sono stati finora difficili da individuare nel tessuto polmonare. Benn spera che, studiando la matrice extracellulare, sarà in grado di trovare biomarcatori che gli permetteranno di individuare più facilmente e in anticipo la fibrosi e le malattie dei tessuti simili.