Comment les cellules et leur environnement s'influencent-ils pendant la croissance ?

Le développement d'un embryon, la croissance des enfants, la cicatrisation des plaies ou la prolifération du cancer sont tous liés à la croissance des tissus corporels. Comprendre cette croissance en détail est l'un des principaux domaines de recherche de Viola Vogel et Mario C. Benn. La professeure de l'ETH et son ma?tre-assistant sortent des sentiers battus : Pendant longtemps, la biologie a consisté à étudier les cellules et les processus métaboliques biochimiques qui s'y déroulent, souvent sans tenir compte de leur environnement naturel. Vogel et Benn, en revanche, s'intéressent désormais à la matrice extracellulaire, une structure fibreuse qui entoure les cellules, est fabriquée par les cellules elles-mêmes et est un composant important de tous les tissus.

Les interactions entre les cellules et ce réseau de fibres sont multiples et ne reposent pas exclusivement sur la biochimie, mais aussi sur la mécanique et la physique, comme le montre de plus en plus clairement la recherche de ces dernières années. Les cellules sont par exemple capables de percevoir des stimuli mécaniques provenant de cette matrice.

Dans un environnement de test in vitro, Vogel, Benn et leur équipe ont maintenant reproduit la croissance des tissus et l'ont étudiée en détail. "Les résultats de notre étude soulignent l'importance des interactions entre les cellules et la matrice extracellulaire", explique Benn. Il souhaite utiliser ces nouvelles connaissances en médecine à l'avenir, par exemple pour éviter les troubles de la cicatrisation ou dans le traitement du cancer ou des maladies du tissu conjonctif.

Les cellules comme artistes de la transformation

Les recherches se sont concentrées sur deux types de cellules importantes pour le fonctionnement des tissus humains, qui peuvent se transformer l'une en l'autre : Les fibroblastes et les myofibroblastes. Les fibroblastes se trouvent dans le tissu conjonctif de nos organes et veillent à ce que la matrice extracellulaire soit constamment renouvelée et reste saine. En cas de blessure ou de croissance tissulaire, les fibroblastes se transforment en myofibroblastes, qui jouent ainsi un r?le important dans la cicatrisation et la croissance des tissus. Non seulement ils forment de grandes quantités de matrice extracellulaire, mais ils sont également assez puissants pour contracter les plaies, par exemple.

"Les myofibroblastes sont nos amis dans la cicatrisation des plaies", explique Benn. Cependant, une fois leur travail terminé, les myofibroblastes doivent se retransformer en fibroblastes moins actifs. S'ils ne le font pas, il peut se produire une formation excessive de tissu cicatriciel, une fibrose. Les myofibroblastes sont également présents dans les tissus cancéreux, mais une proportion élevée de ces cellules est associée à un mauvais pronostic dans de nombreux types de cancer.

Objet d'étude tridimensionnel

On sait en partie ce qui se passe biochimiquement dans les cellules lors de la retransformation des myofibroblastes en fibroblastes. En revanche, on n'a que peu étudié la manière dont la matrice extracellulaire influence cette transformation cellulaire. "Les techniques traditionnelles de culture cellulaire, qui consistent à faire pousser les cellules en surface dans une bo?te de culture cellulaire, ne permettent pas d'étudier ce phénomène, car il se forme alors une matrice extracellulaire en surface peu naturelle. Et de toute fa?on, celle-ci était généralement ignorée dans la recherche", explique la professeure de l'ETH Vogel. "Mais étudier les cellules sans la matrice extracellulaire, c'est un peu comme étudier le comportement des araignées sans leur toile".

La technologie utilisée par Vogel et Benn, initialement développée à l'Institut Max Planck de recherche sur les collo?des et les surfaces limites à Potsdam et désormais affinée par les scientifiques de l'ETH, est très différente : il s'agit d'un moule en silicone recouvert de certaines protéines, contenant des fentes triangulaires microscopiques et placé dans un milieu nutritif. Sur une période de deux semaines, un nouveau tissu avec une matrice extracellulaire plus naturelle se forme dans ces fentes, la croissance du tissu commen?ant dans un coin et s'étendant de plus en plus.

Les chercheurs ont pu observer comment les myofibroblastes se trouvent toujours exactement sur le front de croissance, c'est-à-dire dans la zone du tissu qui est en train de se former. Ils ont également pu montrer comment les myofibroblastes forment dans cette zone une nouvelle matrice extracellulaire - d'abord sous une forme provisoire puis stable - et comment ils se reconvertissent ensuite en fibroblastes. "Ces processus sont similaires à ceux qui se produisent dans l'hypoderme humain pendant la phase tardive de la cicatrisation", explique Benn.

En outre, les scientifiques ont pu montrer que la matrice extracellulaire, qui évolue rapidement, est l'un des déclencheurs de la reconversion des myofibroblastes en fibroblastes. Cette transformation est en outre favorisée lorsqu'un certain type de fibre de la matrice extracellulaire - la fibronectine - passe d'un état étiré à un état détendu. Des processus réciproques similaires se produisent probablement aussi pendant la cicatrisation des plaies.

Enfin, les scientifiques ont perturbé la transformation cellulaire avec différentes substances actives qui modifient la composition ou la structure de la matrice extracellulaire. Ils ont ainsi pu reproduire ce qui se passe dans certaines pathologies comme la fibrose ou le cancer : Les myofibroblastes ne se reconvertissent pas en fibroblastes comme dans un tissu sain, mais la matrice extracellulaire stabilise les myofibroblastes.

Future mécanomédecine

De telles mini-cultures de tissus doivent maintenant aider les chercheurs à décrypter d'autres détails de l'interaction entre les cellules humaines et leur matrice extracellulaire. Il s'agit d'une approche de recherche sans expérimentation animale, souvent nécessaire dans la recherche biomédicale. En outre, cette technologie se prête à tester des substances actives à l'avenir. "Il s'agit d'un 'low hanging fruit', un objectif facile à atteindre", explique Benn. "Si nous comprenons comment les myofibroblastes et les fibroblastes se transforment et si nous pouvons influencer ce processus, nous pouvons faire beaucoup pour des maladies comme les troubles de la cicatrisation, la fibrose et le cancer".

Benn et Vogel parlent également d'une future mécanomédecine. Ils entendent par là une application médicale des connaissances issues de la mécanobiologie, c'est-à-dire l'étude de la manière dont les cellules peuvent percevoir et traiter les signaux mécaniques.

Enfin, les chercheurs souhaitent ainsi créer de nouvelles possibilités de diagnostic pour la détection précoce des tissus fibrotiques. "Dans de nombreuses maladies, comme la fibrose pulmonaire, il est important pour le succès du traitement que la maladie soit détectée à un stade précoce", explique Benn. Jusqu'à présent, les myofibroblastes responsables de la maladie ne sont toutefois que difficilement détectables dans le tissu pulmonaire. Benn espère trouver des biomarqueurs gr?ce à l'étude de la matrice extracellulaire, ce qui lui permettrait de détecter plus t?t et plus facilement les fibroses et autres maladies tissulaires similaires.