Come i farmaci entrano nel sangue

Si notano nuovi farmaci. Gli antibiotici, ad esempio: In questa classe di farmaci, l'effetto di molte sostanze utilizzate da tempo sta diminuendo. Chimici e farmacisti sono alla ricerca febbrile di nuove sostanze, soprattutto di quelle in grado di penetrare le membrane cellulari. Infatti, solo i principi attivi che attraversano le membrane cellulari possono essere assunti per via orale dai pazienti sotto forma di compresse o sciroppo. Solo questi principi attivi passano attraverso la parete intestinale nell'intestino tenue e entrano nel flusso sanguigno per raggiungere il loro sito d'azione nell'organismo. Nel caso di principi attivi che non possono penetrare la membrana cellulare, i medici non hanno altra scelta che iniettarli direttamente nel sangue.

Molecole più grandi con potenziale

I ricercatori stanno quindi cercando di capire quali molecole possono penetrare le membrane cellulari e come lo fanno esattamente. I chimici dell'ETH di Zurigo hanno ora decifrato ulteriori dettagli del meccanismo corrispondente a un'importante e promettente classe di sostanze, i peptidi ciclici. "Quanto più siamo a conoscenza di questo meccanismo e delle proprietà che una molecola deve possedere, tanto prima e più specificamente i ricercatori potranno tenerne conto nello sviluppo di nuovi farmaci", spiega Sereina Riniker, professoressa del Dipartimento di chimica e scienze biologiche applicate. Ha condotto lo studio, pubblicato su pagina esternaRivista di Chimica Medicinale è stato pubblicato.

I peptidi ciclici sono molecole a forma di anello, molto più grandi delle piccole molecole chimiche che costituiscono la maggior parte dei farmaci odierni. Tuttavia, in alcune aree di applicazione, i chimici e i farmacisti raggiungono i loro limiti con le piccole molecole, per cui si rivolgono a molecole più grandi come i peptidi ciclici. Molte sostanze naturali attive dal punto di vista farmaceutico appartengono a questa classe di sostanze, tra cui la ciclosporina, un immunosoppressore utilizzato da decenni dopo i trapianti di organi, e molti antibiotici.

Possibile solo con la modellazione al computer

Riniker e i suoi colleghi sono riusciti a chiarire come i peptidi ciclici, simili alla ciclosporina, attraversano una membrana con l'aiuto di una modellazione computazionale intensiva. "Solo la modellazione ci permette di ottenere una visione così dettagliata e ad alta risoluzione, poiché non esiste un modo sperimentale per osservare una singola molecola che attraversa la membrana", afferma Riniker.

Per comprendere il meccanismo, è necessario sapere come sono costruiti i peptidi ciclici: Sono costituiti da una struttura centrale ad anello a cui sono attaccate le cosiddette catene laterali. Le molecole sono flessibili e possono cambiare dinamicamente la loro struttura per adattarsi all'ambiente.

Danza attraverso la membrana cellulare

Le simulazioni di Riniker rivelano in dettaglio come un peptide ciclico penetra nella membrana: prima la molecola si aggancia alla superficie della membrana e poi la penetra perpendicolarmente alla membrana. Poi cambia la sua forma tridimensionale e ruota una volta intorno al suo asse longitudinale mentre attraversa la membrana prima di raggiungere l'altro lato della membrana e uscirne nuovamente.

I cambiamenti di forma hanno a che fare con i diversi ambienti all'interno di una cellula: il nostro corpo è costituito in gran parte da acqua. Sia all'interno che all'esterno delle cellule, le molecole biochimiche sono in gran parte in soluzione acquosa. Le membrane cellulari, invece, sono costituite da acidi grassi. All'interno di una membrana prevalgono quindi condizioni di idrorepellenza. "Per attraversare la membrana, il peptide ciclico cambia la sua forma tridimensionale per diventare il più idrorepellente possibile per un breve periodo", spiega Riniker.

Cambiare le catene laterali delle molecole

Per questo studio, i ricercatori hanno analizzato otto diversi peptidi ciclici. Si tratta di peptidi modello privi di effetti medici, sviluppati dagli scienziati dell'azienda farmaceutica Novartis per la ricerca fondamentale. Per questo studio i collaboratori hanno collaborato anche con i ricercatori di Novartis.

Le nuove scoperte possono ora essere incanalate nello sviluppo di peptidi ciclici come nuovi farmaci. Tuttavia, Riniker sottolinea un certo conflitto di obiettivi: ci sono catene laterali che permettono a un peptide ciclico di agganciarsi idealmente alla superficie della membrana, ma rendono difficile l'attraversamento della membrana stessa. Le nuove conoscenze aiutano i ricercatori a valutare in anticipo quali catene laterali utilizzare e in quale punto della molecola sono più utili. Tutto ciò potrebbe accelerare lo sviluppo dei farmaci, consentendo ai ricercatori di ricercare potenziali principi attivi che possono essere assunti in compresse fin dall'inizio.