Placé dans le berceau
Les blessures émotionnelles peuvent se propager largement et même avoir des répercussions sur la descendance. Les professeures Isabelle Mansuy et Katharina Gapp étudient comment les conséquences d'un traumatisme sont transmises épigénétiquement.
Notre mère, notre père, nos grands-pères et nos grands-mères sont présents en nous. Ils nous ont éduqués et ont été des modèles pour nous. Ils nous ont transmis leurs gènes. C'est pourquoi nous leur ressemblons et partageons avec eux une prédisposition à certaines maladies. Mais les gènes ne sont peut-être pas la seule chose moléculaire qu'ils nous ont transmise. La fa?on dont nos ancêtres ont vécu et ce qu'ils ont vécu, la fa?on dont ils se sont nourris et s'ils ont été blessés émotionnellement peuvent également avoir un impact sur nous - transmis par des modèles biochimiques dans les cellules avec lesquelles ils nous ont engendrés.
Ainsi, des études menées dans le village d'?verkalix, dans le nord de la Suède, remontant à plus d'un siècle, ont montré que les fils d'hommes ayant pu se nourrir copieusement pendant leur enfance présentaient un risque accru de maladies cardiovasculaires. Et ce, en comparaison avec les fils d'hommes ayant grandi en période de disette. La situation alimentaire s'est également répercutée sur la deuxième génération de successeurs : Les grands-fils d'hommes bien nourris présentent un risque accru de diabète.
On sait que les descendants de vétérans de la guerre du Vietnam souffrent plus souvent que la moyenne de dépressions, d'anxiété et de troubles de la personnalité. Et les enfants de survivants de l'Holocauste réagissent particulièrement souvent à leurs propres expériences traumatiques par un trouble de stress post-traumatique.
De tels liens intergénérationnels sont connus depuis longtemps. Ce qui n'a pas encore été élucidé en détail, c'est comment elles se produisent. Les professeures Isabelle Mansuy et Katharina Gapp se penchent sur cette question. Les résultats de leur recherche indiquent que des facteurs dits épigénétiques jouent un r?le.
Par facteurs épigénétiques, on entend des modèles moléculaires dans les cellules qui n'ont pas directement à voir avec la séquence des éléments constitutifs de l'ADN. Ils reposent plut?t sur des modifications chimiques réversibles de certains éléments constitutifs de l'ADN, sur l'agencement des chromosomes ou sur les molécules d'ARN dans les cellules.
Les facteurs épigénétiques ne se transmettent probablement pas sur des centaines de générations comme nos gènes. Mais sur une, deux, voire dans certains cas trois ou quatre générations, la transmission de tels modèles est possible. Cela est particulièrement important pour les conséquences du stress et des traumatismes, car cela donne potentiellement une nouvelle dimension aux abus sur les enfants, à la violence dans les familles et aux traumatismes des réfugiés de guerre. Les conséquences psychologiques avec lesquelles les personnes traumatisées doivent vivre sont déjà suffisamment tragiques. Mais si la descendance en subit également les conséquences, le nombre de victimes est encore bien plus élevé.
Motif caractéristique
Mansuy et Gapp ont étudié l'hérédité des séquelles de traumatismes chez la souris. Ils ont pu montrer que les jeunes souris m?les exposées au stress pendant une longue période se comportaient de manière asociale à l'?ge adulte, de manière similaire à une dépression, et présentaient une propension accrue à prendre des risques et des déficits de mémoire. Les scientifiques ont ensuite accouplé ces animaux avec des souris témoins et ont étudié leur progéniture. La génération suivante présentait également de tels troubles comportementaux, dont certains se sont maintenus jusqu'à la cinquième génération de descendants.
"Les modifications épigénétiques sont réversibles, contrairement aux modifications génétiques".Isabelle Mansuy
Gapp a commencé ses recherches il y a des années en tant que doctorante dans le groupe de Mansuy. Aujourd'hui, elle dirige son propre groupe de recherche à l'ETH Zurich. Pendant sa thèse, elle a pu démontrer chez la souris que le profil d'ARN dans les spermatozo?des était en partie responsable de la transmission des conséquences du stress. Pour ce faire, elle a comparé des milliers de molécules d'ARN provenant de spermatozo?des d'animaux ayant subi eux-mêmes ou dont le père a subi un stress traumatique avec celles d'animaux témoins non stressés.
De cette manière, elle a trouvé un modèle caractéristique de ces molécules d'ARN qui n'apparaissait que chez les animaux stressés. Lors d'une expérience, elle a isolé l'ARN de spermatozo?des d'animaux stressés et l'a injecté dans des ovules fécondés de parents non stressés. Elle a ainsi prouvé que c'est effectivement l'ARN du sperme qui transmet l'information et qu'il s'agit donc d'une transmission épigénétique.
Un stress imprévisible
Ce travail a été possible gr?ce au travail de pionnier d'Isabelle Mansuy, qui avait développé les années précédentes un modèle permettant d'étudier le stress et les traumatismes émotionnels chez la souris. Dans ce modèle, de jeunes souris sont séparées de leur mère pendant trois heures par jour pendant deux semaines, à un moment arbitraire et donc imprévisible pour les animaux. Celle-ci était en outre soumise à un stress important et imprévisible.
Un autre doctorant de Mansuy a pu montrer que l'ARN n'indiquait pas seulement des expériences traumatisantes chez les souris, mais aussi chez les humains. Le chercheur a mené une étude en collaboration avec des villages d'enfants SOS pakistanais et un laboratoire pakistanais spécialisé dans l'analyse du sperme. Dans une étude, il a pu démontrer que certaines molécules d'ARN étaient plus élevées dans le sang des orphelins par rapport à un groupe de contr?le. Ces mêmes molécules étaient également modifiées dans les cellules sanguines d'hommes adultes qui avaient grandi comme orphelins. Dans une étude plus récente, qui a déjà été examinée par des experts mais qui n'a pas encore été publiée, il a pu montrer que les molécules d'ARN sont également modifiées dans le sperme d'hommes qui ont vécu un ou plusieurs événements traumatisants dans leur enfance.
Toutefois, l'ARN n'est probablement pas la seule voie moléculaire de transmission des conséquences d'un traumatisme. La manière dont les chromosomes sont structurés dans les spermatozo?des, qu'ils soient très denses ou plut?t l?ches à certains endroits du noyau cellulaire, pourrait également être importante. De nombreuses protéines sont capables de s'attacher à l'ADN et d'influencer ainsi la structure des chromosomes. Et cette structure influence à son tour les gènes qui sont lus dans les cellules - par exemple aussi pendant le développement embryonnaire.
"Le comportement des hommes avant la conception de leur progéniture peut jouer un r?le dans le développement embryonnaire".Katharina Gapp
L'une des protéines qui se fixent sur les chromosomes est le récepteur des glucocortico?des. Les hormones libérées en cas de stress interagissent avec ce récepteur, mais aussi les perturbateurs endocriniens que l'on peut trouver entre autres dans les solvants, les produits en plastique et les pesticides. Gapp suppose donc qu'il peut aussi y avoir des effets combinés, par exemple lorsqu'une personne est exposée à des substances nocives, qu'elle mange mal et qu'elle est en plus traumatisée. En 2021, le Conseil européen de la recherche (ERC) lui a attribué une Starting Grant financée par le Secrétariat d'?tat à la formation, à la recherche et à l'innovation (SBFI). Dans le projet ainsi financé, elle étudiera plus en détail le r?le du récepteur des glucocortico?des dans l'hérédité non génétique.
"Si l'on voit maintenant de plus en plus clairement que le comportement des hommes dans leur vie avant la conception d'une progéniture peut jouer un r?le dans le développement embryonnaire, les hommes sont également tenus pour responsables de la santé des enfants", explique Gapp. Jusqu'à présent, celle-ci était unilatéralement mise sur le dos de la future mère, avec des conseils tels que ne pas fumer et ne pas boire d'alcool pendant la grossesse.
Message positif
Mais même si les conséquences épigénétiques des traumatismes ont jusqu'à présent surtout été démontrées chez les pères et leurs descendants, cela ne signifie pas qu'une transmission par la lignée féminine soit exclue. Une telle éventualité a simplement été moins étudiée jusqu'à présent, car l'examen des spermatozo?des est nettement plus simple que celui des ovules. Et bien que les conséquences épigénétiques d'expériences traumatisantes persistent parfois pendant des générations, il y a aussi une nouvelle positive : elles peuvent être inversées.
Les chercheuses de l'ETH ont pu le démontrer chez des souris en pla?ant de jeunes animaux traumatisés dans un environnement socialement et intellectuellement stimulant. Ces souris vivaient dans des enclos et des groupes plus grands et avaient à leur disposition des objets qui les incitaient à bouger et à explorer. Plusieurs sympt?mes que présentent habituellement les souris traumatisées ont ainsi régressé, notamment leur propension accrue à prendre des risques. Et l'environnement stimulant a inversé les conséquences du traumatisme non seulement chez les animaux précédemment stressés, mais aussi chez la progéniture qu'ils ont ensuite engendrée. Dans une étude plus petite, les scientifiques ont en outre démontré cette réversibilité non seulement dans le comportement, mais aussi au niveau moléculaire pour certains facteurs épigénétiques. "La caractéristique principale des changements épigénétiques est qu'ils sont réversibles, contrairement aux changements génétiques", explique Mansuy.
Cela co?ncide également avec les connaissances de la psychologie et de la psychiatrie. Plus t?t un enfant qui a été abusé ou qui a vécu d'autres expériences traumatisantes re?oit une thérapie, plus grandes sont les chances de minimiser les conséquences à long terme.
Les recherches de Mansuy et Gapp contribuent à changer le regard sur la santé mentale. "Malheureusement, on laisse parfois entendre aux personnes concernées par les maladies mentales qu'elles sont elles-mêmes responsables de leur situation", explique Mansuy. Mais lorsque des facteurs héréditaires entrent en jeu comme cause de telles maladies, il est encore plus difficile de soutenir cette insinuation qu'auparavant.
Vers les personnes
Katharina Gapp est professeure assistante de Epigénétique et neuroendocrinologie au Département des sciences et technologies de la santé.
Isabelle Mansuy est professeure en page externeNeuroépigénétique au Département des sciences et technologies de la santé de l'ETH et à la Faculté de médecine de l'Université de Zurich.
