Un ciseau à protéines pour de meilleures thérapies contre le cancer
Le biologiste de l'ETH Daniel Richter a développé une méthode qui associe de manière stable des protéines à une substance active ou à un biomarqueur. A l'avenir, il aimerait l'utiliser pour détecter les cellules tumorales et produire de meilleurs médicaments anticancéreux.
Des surfaces blanches, des liquides multicolores dans des récipients en verre et des appareils qui ressemblent à des robots de cuisine. Sur les murs sont accrochés des appareils de pipetage et des instructions de sécurité pour leur utilisation. Dans une grande bo?te transparente, un agitateur fait tourner des fioles de verre remplies d'un liquide vert, toujours au même rythme.
Au premier coup d'?il, le lieu où Daniel Richter effectue ses recherches ressemble à de nombreux autres laboratoires dans le monde. Rien n'indique que le doctorant de l'ETH travaille ici sur un procédé biochimique que l'ETH Zurich a désigné comme l'invention la plus prometteuse et pour laquelle une demande de brevet a été déposée l'année dernière.
Derrière ce procédé se trouvent, outre Richter, le postdoctorant Edgars Lakis et le professeur de l'ETH J?rn Piel de l'Institut de microbiologie. Les trois chercheurs espèrent ainsi non seulement élargir considérablement la bo?te à outils de l'industrie pharmaceutique, mais aussi aider à la percée de meilleures thérapies contre le cancer. Mais avant d'en arriver là, il reste encore quelques obstacles à surmonter.
De meilleurs médicaments contre le cancer
Le cancer reste la première cause de mortalité prématurée dans de nombreux pays occidentaux. Pour le traiter, on a souvent recours à des chimiothérapies, dans lesquelles un médicament inhibe la croissance des cellules tumorales.
Mais malheureusement, ces substances n'agissent pas seulement sur la tumeur, elles attaquent aussi les cellules saines. Un dosage aussi élevé que possible, qui détruirait complètement les cellules cancéreuses, n'est souvent pas possible, car trop de cellules saines seraient alors également endommagées.
C'est à ce point faible que s'attaque le nouveau procédé de Richter, Lakis et Piel : "Nous voulons doter les agents anticancéreux d'anticorps spécifiques afin qu'ils n'attaquent que les cellules tumorales. Cela permet d'augmenter la dose des substances actives et de réduire les effets secondaires qui, dans le pire des cas, peuvent conduire à l'interruption du traitement", explique Richter.
Recherche fondamentale pour une nouvelle enzyme
Le grand défi lors de la fabrication de ces soi-disant conjugués est que la substance active peut se détacher à un mauvais endroit lors de son trajet vers la tumeur. Il s'agit donc de trouver un composé aussi stable que possible, qui ne libère le principe actif toxique que dans la cellule tumorale. Les thérapies à base d'anticorps existantes n'ont jusqu'à présent pas entièrement résolu ce problème.
Richter et ses collègues savent s'aider d'une enzyme qui doit rendre la liaison entre l'anticorps et la substance active particulièrement unique et stable. Pour comprendre ce mécanisme, il faut ici faire un pas en arrière : revenir à la recherche fondamentale menée à la chaire des substances naturelles bactériennes de J?rn Piel.
Piel et son équipe étudient des bactéries afin de trouver des enzymes qui déclenchent de nouvelles réactions chimiques. Brandon Morinaka, alors post-doctorant dans le groupe de Piel et aujourd'hui professeur à l'Université nationale de Singapour, fait un jour une découverte dans les cyanobactéries : Il découvre une enzyme qui modifie les protéines d'une manière inconnue auparavant. Une découverte remarquable pour les chercheurs de l'ETH, mais pour laquelle il n'y a pas d'application concrète dans un premier temps.
La pièce manquante du puzzle
Tout change lorsque Daniel Richter et Edgars Lakis mettent leurs têtes en commun : Lakis travaille alors comme doctorant avec Morinaka et consacre une partie de sa thèse à la nouvelle enzyme. Avec Richter et Piel, il se rend compte qu'il est possible d'utiliser la nouvelle enzyme pour modifier n'importe quelle protéine, comme par exemple les anticorps.
Gr?ce à cette intervention, les protéines acquièrent une structure unique et deviennent ainsi distinctives. Cela permet de les associer à d'autres molécules spécifiques. "On peut se représenter l'enzyme comme une paire de ciseaux qui permet de transformer une partie d'une protéine ou d'un anticorps en une pièce de puzzle unique", explique Richter.
Si l'on dispose d'une contrepartie adaptée à l'anticorps, on peut charger cette contrepartie d'une substance active toxique, de sorte que celle-ci ne soit libérée que dans la cellule cancéreuse et pas ailleurs. Dans son travail de master, le Liechtensteinois de 24 ans se donne pour mission de créer cette contrepartie. Gr?ce à une combinaison de logique chimique, d'essais et d'erreurs en laboratoire et de beaucoup d'assiduité, il finit par trouver ce qu'il cherche : Il trouve la pièce du puzzle qui correspond à la protéine modifiée.
Des protéines lumineuses
Les chercheurs apportent la preuve que le procédé a également un potentiel pour des applications pharmaceutiques en modifiant d'abord une protéine dans une bactérie avec l'enzyme et en reliant ensuite la pièce du puzzle à une molécule fluorescente. Si l'on observe la bactérie au microscope à fluorescence, on voit les protéines modifiées briller en vert à l'écran.
L'analyse montre que le colorant ne s'est lié qu'aux protéines qui ont réagi avec l'enzyme. La particularité de ce composé est qu'il est très spécifique et stable et qu'il pourra être utilisé à l'avenir pour localiser des cellules cancéreuses. "Notre méthode a l'avantage de nous permettre de visualiser les cellules tumorales dans le corps des patients sans avoir à prélever un échantillon de tissu", explique Richter.
Applications possibles dans l'industrie pharmaceutique
La voie est ainsi ouverte pour tester le procédé en plusieurs étapes également pour la production de conjugués anticorps/principe actif et dans le domaine du diagnostic. "Avec notre méthode, nous pouvons en principe associer n'importe quelle protéine à une substance active ou à un biomarqueur", explique Richter, doctorant à l'ETH.
Dans une prochaine étape, Richter veut appliquer le procédé à des protéines issues de cellules humaines ou animales. Si ces tests sont concluants, il pourra finalement se tourner vers des anticorps spécifiques au cancer.
Pour le jeune chercheur, cela signifie qu'il continuera à l'avenir à passer beaucoup de temps dans son laboratoire du campus du H?nggerberg de l'ETH Zurich pour adapter le procédé. Mais Richter ne se laisse pas décourager par l'effort considérable qui l'attend encore : "Je suis optimiste quant au fait que notre procédé permettra de développer des thérapies anticancéreuses moins chères, plus spécifiques et entra?nant moins d'effets secondaires".