Scoperti nei batteri nuovi candidati farmaci

Animali, piante, funghi o batteri: Chi siamo ha un arsenale di composti chimici con cui comunica con l'ambiente, attrae i compagni o scoraggia i nemici. Nei batteri, che sono tra gli organismi viventi più antichi della Terra, l'evoluzione ha prodotto, nel corso di decine di milioni di anni, una ricchezza di strutture chimiche complesse.

Molti di questi metaboliti hanno dimostrato di essere potenti agenti per l'uomo. Circa un terzo dei farmaci attualmente autorizzati deriva da sostanze naturali, compresa la maggior parte degli antibiotici.

Svelare i segreti chimici dei batteri non è però così facile: molti tipi di batteri sono difficili o impossibili da coltivare in laboratorio. Inoltre, spesso producono sostanze naturali interessanti per la medicina solo in associazione con altri organismi.

I moderni metodi di sequenziamento del DNA e la bioinformatica possono accelerare notevolmente la ricerca di nuovi principi attivi. I ricercatori guidati da J?rn Piel, professore di microbiologia presso l'ETH di Zurigo, hanno ora scoperto una nuova via di sintesi per i prodotti naturali peptidici che sembra essere diffusa nei batteri. I risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista scientifica pagina esternaPNAS.

Hit list limitata passo dopo passo

Gli scienziati hanno trovato quello che cercavano rovistando nelle enormi biblioteche digitali dei genomi batterici: prima le cianografie di piccole molecole proteiche (peptidi) e poi le cianografie degli enzimi che possono modificare questi peptidi. Questo perché le modifiche enzimatiche producono nei batteri sostanze naturali complesse, spesso con attività speciali o con una maggiore stabilità.

Poiché le cianografie dei peptidi presentano schemi caratteristici, i ricercatori sono riusciti a rintracciarli al computer utilizzando algoritmi di ricerca. Il trucco è che le cianografie di questi prodotti naturali peptidici sono memorizzate nel genoma in forma compatta. Anche i geni degli enzimi si trovano nelle immediate vicinanze del gene del peptide.

"Poiché questi enzimi funzionano in modi molto diversi, i prodotti naturali peptidici offrono un enorme potenziale per nuove sostanze attive", afferma Florian Hubrich, uno degli autori principali dello studio.

Dalle cianografie ai prodotti naturali

Gli enzimi sono stati anche la chiave per la nuova classe di prodotti naturali scoperti: basati sulle cianografie dei vari enzimi i ricercatori hanno suddiviso l'elenco dei candidati in gruppi simili. Si sono resi conto che la funzione degli enzimi di uno dei gruppi più grandi era ancora sconosciuta.

I ricercatori hanno quindi testato in laboratorio le previsioni al computer di tre candidati prodotti naturali di questo gruppo. Hanno inserito i geni corrispondenti in batteri di laboratorio e hanno analizzato le sostanze effettivamente prodotte dai microrganismi. Hanno scoperto che la nuova classe di sostanze naturali è una molecola proteica a forma di anello che porta un acido grasso come appendice.

I peptidi dotati di acidi grassi, i cosiddetti lipopeptidi, sono già noti come sostanze attive. Ad esempio, l'antibiotico daptomicina, prodotto biotecnologicamente, ha una struttura molto simile. Tuttavia, la produzione di questo antibiotico è ancora molto complessa.

Il batterio in cui viene prodotto l'antibiotico produce diverse varianti di prodotti naturali con acidi grassi di diversa lunghezza, di cui solo una variante viene utilizzata come farmaco. La purificazione della daptomicina dalle cellule batteriche è di conseguenza laboriosa. ? proprio qui che J?rn Piel vede il grande vantaggio della classe di sostanze naturali appena scoperta.

I test sull'effetto antibiotico sono ancora in corso

La daptomicina e altri lipopeptidi vengono assemblati a partire dagli amminoacidi corrispondenti nell'organismo di origine da un enzima gigante specificamente responsabile di questo processo. Questi enzimi giganti sono difficilmente accessibili con metodi di ingegneria genetica. Al contrario, i nuovi prodotti naturali peptidici sono più facili da produrre utilizzando batteri geneticamente modificati. Questo metodo può essere utilizzato anche per produrre nuove varianti di prodotti naturali.

I ricercatori sono in grado di modificare in modo mirato e in pochi passaggi i progetti dei prodotti naturali per produrre principi attivi "personalizzati". Ad esempio, possono adattare la sequenza degli aminoacidi nella spina dorsale peptidica mutando il gene corrispondente. L'analisi del genoma su larga scala ha inoltre identificato molti nuovi candidati enzimi che possono essere combinati con un gene peptidico secondo il principio modulare.

In questo studio, gli scienziati hanno già descritto tre enzimi che collegano acidi grassi di diversa lunghezza a un peptide. "Gli esperimenti iniziali dimostrano che questi lipopeptidi personalizzati possono essere prodotti in laboratorio", afferma Anna Vagstad, co-leader dello studio. Il passo successivo è ora quello di studiare l'effetto biologico della nuova classe di sostanze.

"Proprio perché spesso le aziende farmaceutiche non hanno alcun incentivo finanziario a sviluppare nuovi antibiotici, la ricerca può almeno farsi carico di questo primo passo nella ricerca di sostanze attive", afferma Vagstad.