Neue Wirkstoffkandidaten in Bakterien entdeckt

Ob Tiere, Pflanzen, Pilze oder Bakterien: Jeder Organismus verf¨¹gt ¨¹ber ein Arsenal an chemischen Verbindungen, mit denen er mit der Umwelt kommuniziert, Partner anlockt oder Feinde abschreckt. In Bakterien, die zu den ?ltesten Lebewesen der Erde geh?ren, hat die Evolution ¨¹ber zig Millionen Jahre eine F¨¹lle an komplexen chemischen Strukturen hervorgebracht.

Viele dieser Stoffwechselprodukte haben sich als potente Wirkstoffe f¨¹r den Menschen erwiesen. Rund ein Drittel der heute zugelassenen Medikamente sind von Naturstoffen abgeleitet ¨C darunter auch die meisten Antibiotika.

Den Bakterien ihre chemischen Geheimnisse zu entlocken, ist allerdings gar nicht so leicht: Viele Bakterienarten lassen sich nicht oder nur m¨¹hevoll im Labor kultivieren. Die f¨¹r die Medizin interessanten Naturstoffe produzieren sie zudem oft nur in Gemeinschaft mit anderen Organismen.

Mittels moderner DNA-Sequenzierungsmethoden und Bioinformatik l?sst sich die Suche nach neuen Wirkstoffen deutlich beschleunigen. Nun haben Forscher:innen um J?rn Piel, Professor f¨¹r Mikrobiologie an der ETH Z¨¹rich, auf diese Weise einen neuen Syntheseweg f¨¹r Peptid-Naturstoffe entdeckt, der in Bakterien weit verbreitet zu sein scheint. Ihre Resultate ver?ffentlichten sie k¨¹rzlich im Fachjournal externe SeitePNAScall_made.

Trefferliste Schritt f¨¹r Schritt eingeschr?nkt

F¨¹ndig wurden die Wissenschaftler:innen, indem sie riesige digitale Bibliotheken bakterieller Genome durchst?berten: zuerst nach Baupl?nen f¨¹r kleine Eiweissmolek¨¹le (Peptide) dann nach Baupl?nen f¨¹r Enzyme, welche diese Peptide ver?ndern k?nnen. Denn durch die enzymatischen Ver?nderungen entstehen in den Bakterien komplexe Naturstoffe mit oftmals besonderen Aktivit?ten oder erh?hter Stabilit?t.

Weil die Baupl?ne der Peptide charakteristische Muster aufweisen, konnten die Forscher:innen diese mittels Suchalgorithmen am Computer aufsp¨¹ren. Der Clou ist, dass die Baupl?ne f¨¹r solche Peptid-Naturstoffe im Genom in kompakter Form hinterlegt sind. In unmittelbarer N?he des Peptid-Gens liegen auch die Gene f¨¹r Enzyme.

?Weil diese Enzyme sehr unterschiedlich funktionieren, bergen Peptid-Naturstoffe ein riesiges Potential f¨¹r neue Wirkstoffe?, sagt Florian Hubrich, einer der Hauptautor:innen der Studie.

Von den Baupl?nen zum Naturstoff

Die Enzyme waren denn auch der Schl¨¹ssel zur neu entdeckten Naturstoffklasse: Basierend auf den Baupl?nen der verschiedenen Enzyme unterteilten die Forscher:innen die Kandidatenliste in ?hnliche Gruppen. Dabei fiel auf, dass die Funktion der Enzyme in einer der gr?ssten Gruppe noch unbekannt war.

Bei drei Naturstoff-Kandidaten aus dieser Gruppe ¨¹berpr¨¹ften die Forscher:innen die Computervoraussagen anschliessend im Labor. Sie setzten die entsprechenden Gene in Laborbakterien ein und analysierten, welche Substanzen die Mikroorganismen tats?chlich herstellten. So fanden sie heraus, dass es sich bei der neuen Naturstoffklasse um ein ringf?rmiges Eiweissmolek¨¹l handelt, das eine Fetts?ure als Anh?ngsel tr?gt.

Mit Fetts?uren best¨¹ckte Peptide, sogenannte Lipopeptide, sind bereits als Wirkstoffe bekannt. So hat beispielsweise das Antibiotikum Daptomycin, das biotechnologisch hergestellt wird, eine sehr ?hnliche Struktur. Allerdings ist die Produktion dieses Antibiotikums noch immer sehr aufw?ndig.

Das Bakterium, in dem das Antibiotikum hergestellt wird, produziert n?mlich mehrere Naturstoff-Varianten mit unterschiedlich langen Fetts?uren, wovon nur eine Variante als Medikament eingesetzt wird. Die Aufreinigung von Daptomycin aus den Bakterienzellen ist entsprechend m¨¹hsam. Genau hier sieht J?rn Piel den grossen Vorteil der neu entdeckten Naturstoffklasse.

Tests zu Antibiotika-Wirkung noch ausstehend

Daptomycin und andere Lipopeptide werden im Ursprungsorganismus von einem riesigen, eigens daf¨¹r zust?ndigen Enzym aus den entsprechenden Aminos?uren zusammengebaut. Diese Riesenenyzme sind f¨¹r Gentechnik-Verfahren schwer zug?nglich. Dagegen lassen sich die neuen Peptid-Naturstoffe leichter mit gentechnisch ver?nderten Bakterien herstellen. Dar¨¹ber hinaus lassen sich mit dieser Methode auch neue Naturstoffvarianten erzeugen.

Die Naturstoff-Baupl?ne k?nnen die Forscher:innen in wenigen Schritten gezielt modifizieren, um ?massgeschneiderte? Wirkstoffe herzustellen. So k?nnen sie die Abfolge der Aminos?uren des Peptid-R¨¹ckgrats durch Mutationen im entsprechenden Gen anpassen. Die grossangelegte Genomanalyse hat zudem viele neue Enzymkandidaten identifiziert, die sich nach dem Baukastenprinzip mit einem Peptid-Gen kombinieren lassen.

In der vorliegenden Studie haben die Wissenschaftler:innen bereits drei Enzyme beschrieben, die jeweils unterschiedlich lange Fetts?uren mit einem Peptid verkn¨¹pfen. ?Erste Versuche zeigen, dass sich solche massgeschneiderten Lipopeptide im Labor tats?chlich erzeugen lassen?, sagt Anna Vagstad, Co-?Leiterin der Studie. Der n?chste Schritt ist nun, die biologische Wirkung der neuen Substanzklasse zu untersuchen.

?Gerade weil f¨¹r Pharmaunternehmen oft kein finanzieller Anreiz besteht, neue Antibiotika zu entwickeln, kann die Forschung zumindest diesen ersten Schritt der Wirkstoffsuche ¨¹bernehmen?, so Vagstad.