Embryonalentwicklung in Zeitlupe

Alle kennen das Reh, in vielen Kreuzwortr?tseln wird nach ihm gefragt, man trifft es auf der Joggingrunde oder bei einem Spaziergang im Wald an ¨C ein filigranes Tier, mit seinen grossen schwarzen Augen geradezu elegant.

So gew?hnlich das Reh in unseren W?ldern erscheinen mag: Es weist eine Besonderheit auf, die unter Geweihtr?gern einmalig ist. Nach der Paarung und Befruchtung des Eis im Hochsommer nistet sich der stecknadelkopfgrosse Embryo nicht in der Geb?rmutter (Uterus) ein, sondern legt eine Keimruhe, embryonale Diapause genannt, ein. Diese h?lt ¨¹ber vier Monate bis Dezember an. Erst danach setzt der Embryo seine Entwicklung in normaler Geschwindigkeit fort und nistet sich in der Geb?rmutter ein. Im Mai bringt die Ricke nach viereinhalb Monaten ?echter? Tragzeit ein bis drei Kitze zur Welt.

Bekannt ist das Ph?nomen seit mehr als 150 Jahren. Doch der Forschung gibt dieser ungew?hnliche Vorgang nach wie vor R?tsel auf. ?ber 130 S?ugetierarten mit unterschiedlich ausgepr?gter Diapause sind bekannt. Selten dauern sie indes so lange wie beim Reh. Bei fast keiner anderen Art tritt statt dem vollst?ndigen Anhalten eine so ausgepr?gte, anhaltende Verlangsamung ein. Bei M?usen k?nnen Wissenschaftler die Diapause k¨¹nstlich ausl?sen. Nach wie vor ist aber unklar, welche nat¨¹rlichen Faktoren beim Reh die Keimruhe steuern und den Embryo dabei am Leben erhalten.

Mit dem R?tsel der Reh-Diapause befasst sich auch die Forschungsgruppe von Susanne Ulbrich, Professorin f¨¹r Tierphysiologie der ETH Z¨¹rich, seit l?ngerem. In einer neuen Studie zeigen die Forschenden auf, welche molekularen Vorg?nge im Embryo w?hrend seiner Keimruhe ablaufen: Die embryonalen Zellen teilen sich w?hrend der Diapause weiterhin, wenn auch sehr langsam. Die Zahl der Zellen, auch der embryonalen Stammzellen, verdoppelt sich dabei nur alle zwei bis drei Wochen. Die Studie erschien soeben in der Fachzeitschrift PNAS. Daran beteiligt sind nebst der ETH-Gruppe auch Forschende der Universit?ten Z¨¹rich und Bern sowie deutscher und franz?sischer Forschungseinrichtungen.

Gen-Transkripte und Signalmolek¨¹le untersucht

Um die Frage zu kl?ren, was die Zellen des Embryos an der normalen Teilungsgeschwindigkeit hindert, untersuchten die Forschenden zum einen die molekulare Zusammensetzung der Uterusfl¨¹ssigkeit. Zum anderen nahmen sie das Transkriptom, also die Gesamtheit aller Boten-RNA-Molek¨¹le, der Embryonen und der Schleimhautzellen aus dem Uterus genauer unter die Lupe.

In der Uterusfl¨¹ssigkeit fanden die Forschenden tats?chlich Signalstoffe, welche die Teilungsgeschwindigkeit regulieren k?nnten. Besonders auff?llig war die Aminos?ure Serin. Die ETH-Forschenden zeigten auf, dass sich gegen Ende der Diapause die Konzentration bestimmter Aminos?uren in der Uterusfl¨¹ssigkeit ?ndert. Daraufhin setzt die Rate der Zellteilung mit normaler Geschwindigkeit ein.

Mit im Spiel ist dabei der Molek¨¹lkomplex mTOR, der auf die Aminos?uren reagiert. Dieser Proteinkomplex spielt bei vielen anderen Signalwegen in S?ugetierzellen bei der Regulation des zellul?ren Stoffwechsels eine entscheidende Rolle, unter anderem auch im Zusammenhang mit Krebserkrankungen. mTORC1 reguliert zum Beispiel die Proteinsynthese und somit das Zellwachstum und die Zellteilung.

Laut den neuen Erkenntnissen ist nur die Aktivit?t des Molek¨¹lkomplexes mTORC1 (aber nicht mTORC2) in den Embryonen des Rehs w?hrend der gesamten Diapause unterdr¨¹ckt. Dies im Unterschied zur Diapause der Maus, bei der die Zellteilung vollst?ndig durch die Hemmung beider mTORC-Komplexe angehalten wird.

Wenn gegen ihr Ende hin der Aminos?uren-Pegel in der Uterusfl¨¹ssigkeit deutlich ansteigt, aktiviert dies mTORC1. Dies wiederum setzt Stoffwechsel- und Zellzyklus-Gene in Gang. Die Embryonalentwicklung wird angetrieben. Die Forschenden vermuten zudem, dass im Gegenzug mTORC2 w?hrend der Diapause von Rehembryonen nicht gehemmt wird, wodurch die langsame kontinuierliche Zellteilung aufrechterhalten bleiben k?nnte.

Ob nebst den diversen Aminos?uren weitere Signalmolek¨¹le involviert sind, haben die Forschenden in dieser Studie nicht untersucht. Ebenfalls bleibt unklar, ob die Aminos?uren tats?chlich f¨¹r die Fortsetzung der Embryoreifung verantwortlich sind oder ob auch der Embryo Molek¨¹le absondert, die auf m¨¹tterliche Zellen und Signalwege einwirken. Es k?nnte sein, dass der Embryo seine Pr?senz mit speziellen Signalmolek¨¹len dem Mutterorganismus anzeigt. Diese Wissensl¨¹cke m?chte Ulbrich in k¨¹nftigen Studien schliessen.

Neues Licht auf Fortpflanzungsbiologie

Die neuen Erkenntnisse werfen ein Licht auf die Reproduktions- und Entwicklungsbiologie im Allgemeinen. Eine der grundlegenden Fragen ist, wie es bei S?ugetieren zu einer Schwangerschaft respektive Tr?chtigkeit kommt. So k?nnen sich beispielsweise bei Mensch und Rind Embryonen oft nicht in der Geb?rmutter einnisten und sterben. ?Dies hat mit vielschichtigen Wechselwirkungen zwischen Embryo und Mutter zu tun?, sagt Ulbrich.

F¨¹r eine erfolgreiche Schwangerschaft bed¨¹rfe es einer engen zeitlichen Abstimmung. Der Embryo m¨¹sse sich zum richtigen Zeitpunkt durch entsprechende (molekulare) Signale bemerkbar machen und den Zyklus der Mutter unterbrechen. ?Diese Interaktion zwischen Embryo und Mutter wollen wir besser verstehen?, erkl?rt die ETH-Professorin. Daf¨¹r sei das Reh als Modell ideal. Dessen Embryonalentwicklung sei derjenigen des Rindes sehr ?hnlich, laufe aber in Zeitlupe ab. ?Dadurch k?nnen wir die einzelnen Schritte besser zeitlich aufl?sen und urs?chliche Zusammenh?nge finden.?

Die Erkenntnisse k?nnten auch dazu beitragen, die in-vitro-Fertilisation beim Menschen so zu verbessern, dass Embryonen nicht mehr eingefroren werden m¨¹ssten. Zudem k?nnte mit nat¨¹rlichen Faktoren die Geschwindigkeit der Teilung von Zellen, einschliesslich embryonaler Stammzellen, gesteuert werden.