Usare l'intelligenza artificiale per creare nuovi farmaci sulla base della formazione preliminare

La natura contiene un'enorme riserva di rimedi. "Chi siamo, il 50% di tutti i farmaci moderni si ispira alla natura", dice Gisbert Schneider. Tuttavia, il professore di sviluppo di farmaci assistito da computer dell'ETH di Zurigo è convinto che finora sia stata sfruttata solo una piccola parte del potenziale delle sostanze naturali. Insieme al suo team, è riuscito a dimostrare come i metodi di intelligenza artificiale (AI) possano essere utilizzati per trovare nuove applicazioni farmacologiche per le sostanze naturali. I metodi di intelligenza artificiale possono anche essere utilizzati per trovare alternative alle sostanze naturali che hanno lo stesso effetto ma sono molto più semplici e quindi più economiche da produrre.

Molecole bersaglio di sostanze naturali

In questo modo, i ricercatori dell'ETH consentono un ulteriore sviluppo della medicina: oggi disponiamo di un totale di circa 4000 farmaci di principio. A seconda delle stime, esistono fino a 400.000 proteine umane diverse, ognuna delle quali potrebbe essere un bersaglio per un farmaco. Ci sono buone ragioni per cui Schneider si concentra sulla natura nella ricerca di nuovi farmaci. "La maggior parte delle sostanze naturali sono per definizione potenziali principi attivi che sono stati selezionati attraverso meccanismi evolutivi", dice Schneider.

Mentre gli scienziati erano soliti setacciare intere collezioni di sostanze naturali alla ricerca di nuovi principi attivi, Schneider e il suo team hanno ora ribaltato la situazione: per prima cosa usano i computer per cercare le possibili molecole bersaglio delle sostanze naturali e possono così identificare i composti farmacologicamente rilevanti. "Le possibilità di trovare coppie farmaco-proteina bersaglio significative dal punto di vista medico in questo modo sono significativamente maggiori rispetto allo screening convenzionale", sottolinea Schneider.

Testato con una molecola batterica

I chimici dell'ETH hanno testato il loro concetto con il marinopirrolo A, una molecola batterica nota per le sue proprietà antibiotiche, antinfiammatorie e antitumorali. Tuttavia, le proteine con cui questa sostanza naturale interagisce nel corpo umano erano rimaste in gran parte inesplorate.

Per trovare le possibili proteine bersaglio del marinopirrolo A, i ricercatori hanno utilizzato un algoritmo da loro sviluppato. Questo ha utilizzato modelli di apprendimento automatico per confrontare le parti farmacologicamente interessanti del marinopirrolo A con i modelli corrispondenti di sostanze attive che sono note per legarsi alle proteine bersaglio. In base alle corrispondenze dei modelli, i ricercatori sono riusciti a identificare otto recettori ed enzimi umani a cui la molecola batterica potrebbe legarsi. Questi sono coinvolti, tra l'altro, nei processi infiammatori e dolorosi e nel sistema immunitario.

Gli esperimenti di laboratorio hanno confermato che il marinopirrolo A forma effettivamente interazioni misurabili con la maggior parte delle proteine previste. "Il nostro metodo AI può restringere i bersagli proteici delle sostanze naturali con un'affidabilità spesso superiore al 50%, semplificando così la ricerca di nuovi farmaci", afferma Schneider.

Effetto buono, alternativa favorevole anche migliore

Il lavoro del gruppo di ricerca di Schneider non si è però concluso qui. Per trasformare le scoperte sugli obiettivi del marinopirrolo A in un farmaco utile in futuro, è necessario trovare una molecola facile da produrre. Il marinopirrolo A, come molte altre sostanze naturali, ha una struttura relativamente complicata. La sintesi in laboratorio è quindi complessa e costosa.

I ricercatori dell'ETH stanno utilizzando un altro algoritmo che hanno sviluppato per cercare un composto chimico più semplice con lo stesso effetto. La specifica per questo programma di intelligenza artificiale era che, come "chimico virtuale", doveva trovare molecole che, pur avendo una struttura diversa, avessero funzionalità chimiche paragonabili al modello naturale. Secondo le specifiche dell'algoritmo, le molecole devono anche poter essere prodotte in un massimo di tre passaggi di sintesi e quindi in modo relativamente semplice ed economico.

Nuove strutture chimiche con lo stesso effetto

Per determinare il percorso di sintesi, il software aveva a disposizione un catalogo di oltre 200 materiali di partenza, 25.000 blocchi chimici disponibili in commercio e 58 schemi di reazione consolidati. Dopo ogni fase di reazione, il programma ha selezionato le varianti con le maggiori somiglianze funzionali con il marinopirrolo A come materiale di partenza per la fase successiva.

In totale, l'algoritmo ha trovato 802 molecole adatte, basate su 334 strutture di base diverse. I ricercatori hanno prodotto in laboratorio le quattro migliori, che hanno mostrato un'attività molto simile alla formazione preliminare. Hanno avuto un effetto comparabile su sette delle otto proteine bersaglio identificate dall'algoritmo.

I ricercatori hanno quindi analizzato in dettaglio la molecola più promettente. Le analisi strutturali ai raggi X hanno mostrato che il composto calcolato si lega al centro attivo di una proteina bersaglio in modo simile agli inibitori già noti di questo enzima. Nonostante la diversa struttura, la molecola trovata dall'IA ha quindi lo stesso meccanismo d'azione.

Impatto sulla ricerca farmaceutica

"Il nostro lavoro dimostra che gli algoritmi di IA possono essere utilizzati per progettare principi attivi con lo stesso effetto ma con una struttura più semplice", riassume l'ETH Professor Schneider. "Da un lato, questo aiuta a sviluppare nuovi farmaci. Dall'altro, siamo anche all'inizio di un cambiamento potenzialmente fondamentale nella ricerca sulla chimica medicinale". I metodi di AI del gruppo di ricerca dell'ETH possono essere utilizzati per trovare alternative ai farmaci esistenti, altrettanto efficaci ma basate su strutture diverse.

In futuro potrebbe essere più facile progettare nuove strutture molecolari esenti da brevetto. La questione della misura in cui l'IA potrebbe essere utilizzata per aggirare sistematicamente la protezione dei brevetti è attualmente discussa con la stessa intensità della possibile brevettabilità delle molecole progettate dall'IA "creativa". L'industria farmaceutica dovrà adattare il proprio approccio alla ricerca alle nuove regole del gioco.