Comment les traumatismes fa?onnent nos cellules cérébrales

Manque de soins, événements marquants ou même abus : les expériences traumatiques vécues dans l'enfance augmentent le risque de maladies psychiques et physiques et peuvent entra?ner des troubles psychiatriques longtemps après. Mais comment les expériences traumatiques sont-elles enregistrées durablement dans le cerveau ? Que se passe-t-il dans les cellules nerveuses d'un enfant lorsque la peur et le stress dépassent ses mécanismes d'adaptation normaux ?

"Nous partons aujourd'hui du principe que les expériences sont mémorisées en modifiant les connexions entre les cellules cérébrales. Mais ce qui se passe exactement au niveau moléculaire dans ces cellules reste une énigme", explique Rodrigo Arzate-Mejia, membre de l'ETH. Ce Mexicain d'origine fait de la recherche depuis près d'un an au laboratoire de neuroépigénétique de l'université de Zurich. Isabelle Mansuy, qui occupe un double poste de professeur à l'ETH et à l'Université de Zurich.

Plus que la somme de nos gènes

Avec l'avènement de la génétique, la vision selon laquelle nos gènes déterminent qui nous sommes s'est progressivement imposée. Cette vision rigide de l'être humain s'est lentement ébranlée au cours des 20 dernières années, dans le sillage du séquen?age du génome. Pour de jeunes biologistes comme Arzate-Mejia, que nous rencontrons virtuellement sous condition Corona, le déterminisme génétique des années 1990 n'est plus tenable aujourd'hui : "Nous pouvons désormais très bien prouver que les influences environnementales comme le milieu social dans lequel nous vivons, notre alimentation, ou l'activité physique influencent l'activité de nos gènes".

Ces facteurs externes agissent sur notre génome en interagissant avec l'épigénome, un ensemble de marques biochimiques sur ou autour de l'ADN. Contrairement à l'ADN, dont la séquence est immuable, l'épigénome peut être modifié par un environnement changeant. Les mécanismes épigénétiques sont nécessaires pour lire et interpréter l'ADN. "Sans eux", explique le postdoctorant de l'ETH, "les gènes ne sont qu'un code figé. Un peu comme une partition musicale sans musicien pour l'interpréter".

Seule l'adaptation de l'épigénome à différentes influences environnementales permet d'expliquer, par exemple, pourquoi des vrais jumeaux partageant le même matériel génétique peuvent se différencier tant sur le plan physique que sur celui du caractère. Selon les expériences et les conditions de vie, de légères différences apparaissent dans l'activité de certains gènes, ce qui conduit à des caractéristiques différentes au fil du temps.

Mais ce n'est pas tout : Isabelle Mansuy et son équipe ont pu montrer chez la souris que les influences environnementales laissent des traces épigénétiques sur les gènes, qui peuvent se transmettre d'une génération à l'autre via les cellules germinales. La dépression provoquée par des expériences traumatisantes vécues dans l'enfance devient ainsi héréditaire, tout comme la couleur des yeux ou la stature.

L'architecture du génome

Rodrigo Arzate-Mejia a 16 ans lorsqu'il entend parler pour la première fois d'épigénétique. Participant aux Olympiades nationales de biologie organisées par l'Académie mexicaine des sciences pour encourager les élèves talentueux, qu'il termine à la deuxième place, il assiste à une conférence sur la génétique moléculaire. Depuis, ce thème ne le quitte plus. "C'est à ce moment-là que j'ai entendu pour la première fois que toutes les cellules ont le même ADN, mais qu'elles assument des fonctions très différentes en raison de mécanismes épigénétiques divergents et d'interactions avec leur environnement".

La question de savoir comment les gènes sont régulés l'accompagnera tout au long de ses études à l'Universidad Nacional Autónoma de México à Mexico. Après des séjours de recherche à l'Université Johns Hopkins, au Marine Biological Laboratory du Massachusetts et à l'Université Emory, Arzate-Mejia y terminera également son doctorat en 2020. Dans sa thèse, il démontre, à l'aide d'un mélange de méthodes innovantes issues de la biologie moléculaire, de la génétique et de la bioinformatique, que l'architecture du génome est déterminante pour la régulation de l'activité des gènes.

L'ADN d'une cellule mesure environ deux mètres de long. Bien qu'il puisse prendre place dans le minuscule noyau de la cellule, il peut néanmoins changer de structure. Les gènes activés et la manière dont ils le sont dépendent donc aussi de la disposition spatiale du brin d'ADN. A cela s'ajoute le fait que l'ADN peut former des "boucles de chromatine", qui permettent d'isoler certains gènes. "Comme ces gènes sont particulièrement importants et ne doivent donc pas être activés de manière incontr?lée, ils obtiennent leur propre espace dans ces boucles dans le noyau cellulaire", explique le postdoctorant de l'ETH. Pour cette découverte, Arzate-Mejia se voit décerner le prix Weizmann de la meilleure thèse de doctorat en sciences naturelles de l'Académie mexicaine des sciences. Elle sera également publiée plus tard dans la revue page externeNature Communications publié.

La base moléculaire des expériences traumatiques

Après son doctorat, Arzate-Mejia veut se spécialiser dans le domaine de la neuroépigénétique. Ce sont les cellules nerveuses qui l'attirent : "Les neurones, contrairement aux autres cellules, ne se divisent plus. Ils intègrent beaucoup d'informations, s'adaptent continuellement à leur environnement et se prêtent donc bien à la compréhension de la manière dont les expériences sont enregistrées au niveau moléculaire". De plus, la recherche sur les modifications épigénétiques dans le cerveau n'en est qu'à ses débuts. Pour Arzate-Mejia, il s'agit d'un domaine de recherche optimal pour étendre ses connaissances sur l'architecture du génome aux processus cognitifs.

Le fait qu'un poste postdoctoral se libère en 2019 chez Isabelle Mansuy, une pionnière dans ce domaine, est un heureux hasard pour Arzate-Mejia : "Je n'aurais pas pu rêver d'un meilleur endroit pour mes recherches actuelles", souligne le fellow de l'ETH. Son déménagement à Zurich a certes été quelque peu retardé en raison de la pandémie de Corona, mais il s'est ensuite déroulé sans problème gr?ce à l'engagement de toutes les personnes concernées.

Cellules nerveuses traumatisées

Pour comprendre comment les expériences traumatiques se répercutent sur les cellules nerveuses, Arzate-Mejia travaille avec des souris de laboratoire. Celles-ci se prêtent particulièrement bien comme organismes modèles et permettent d'acquérir des connaissances qui peuvent également être appliquées à l'homme.

"Nous avons exposé de jeunes souris à des conditions qui simulent un traumatisme de l'enfance. Une fois que les animaux ont atteint l'?ge adulte, nous testons leur comportement et leurs performances cognitives et examinons leurs cellules nerveuses cérébrales pour y déceler des modifications génétiques et épigénétiques", explique Arzate-Mejia au sujet du dispositif expérimental. Il souligne que le traitement des animaux est soumis à des charges très strictes : "Sans les animaux, il serait tout simplement impossible d'étudier les causes des événements traumatiques. Nous les traitons avec le plus grand soin et le plus grand respect". Avant de pouvoir travailler avec des souris, le biologiste a d? suivre une formation obligatoire.

Les premiers résultats de cette recherche indiquent que les gènes responsables d'importantes fonctions cognitives dans le cerveau sont également protégés par des boucles de chromatine. Si cette protection est compromise par des modifications de la structure de l'ADN provoquées par le stress, il peut en résulter des dysfonctionnements durables, car les gènes interagissent alors de manière incontr?lée avec leur environnement. Pour le postdoctorant de l'ETH, ces perspectives sont prometteuses : "Bien que notre recherche n'en soit qu'à ses débuts, nous pensons pouvoir mieux comprendre, gr?ce à ce mécanisme, comment les expériences traumatiques s'impriment dans le noyau cellulaire".