Il tallone d'Achille del coronavirus

Per moltiplicarsi e diffondersi, i virus hanno bisogno delle risorse di una cellula che hanno dirottato. Un passo essenziale nel ciclo di vita degli agenti patogeni è la produzione da parte della cellula di nuove proteine virali sulla base dei geni virali introdotti (nel caso dei coronavirus sotto forma di un blueprint fatto di acido ribonucleico, RNA). La fabbrica di proteine della cellula, il ribosoma, è responsabile di questo processo.

In assenza di infezione, il ribosoma si muove lungo l'RNA in passi rigorosamente predeterminati, leggendo tre lettere di RNA alla volta. Queste tre lettere definiscono l'amminoacido corrispondente che viene attaccato alla nuova proteina formata. Poiché il ribosoma lavora in modo molto preciso, è estremamente raro che scivoli in avanti o indietro di una o due posizioni invece di seguire la consueta sequenza di tre lettere. Se ciò accade, si verifica uno spostamento del frame di lettura, che i biologi chiamano "frameshifting". Gli effetti del frameshifting possono essere fatali: porta il ribosoma a leggere male l'RNA e a produrre proteine non funzionanti.

Tuttavia, alcuni virus, come i coronavirus o il virus HI, sono assolutamente dipendenti da questi spostamenti del frame di lettura per regolare la produzione delle loro proteine. Il virus SARS-Cov-2, che causa la Covid-19, induce il frameshifting attraverso un ripiegamento insolito e complesso del suo RNA.

Poiché lo spostamento della struttura di lettura è essenziale per il virus, ma non si verifica quasi mai nelle cellule umane, le sostanze chimiche che mirano a questo RNA virale ripiegato in modo speciale potrebbero essere utilizzate come farmaci antivirali. Tuttavia, si sa ancora poco su come l'RNA virale interagisca con il ribosoma per innescare lo spostamento della cornice di lettura. Queste informazioni sono importanti per lo sviluppo mirato di sostanze attive.

Un quadro dettagliato di un processo essenziale per la replicazione dei coronavirus

Un team di ricerca all'ETH di Zurigo e alle Università di Berna, Losanna e Cork (Irlanda) è riuscito per la prima volta a rivelare l'interazione tra il genoma virale e il ribosoma durante il processo di frameshifting. I risultati sono stati appena pubblicati sulla rivista "pagina esternaScienza" pubblicato.

Grazie a sofisticati esperimenti biochimici, i ricercatori sono riusciti a "congelare" il ribosoma nel sito di frameshifting dell'RNA del coronavirus. Gli scienziati hanno poi potuto analizzare questo complesso molecolare utilizzando la microscopia crioelettronica.

I risultati hanno fornito scoperte sorprendenti. Hanno dimostrato che il frameshifting costringe la macchina ribosoma, intrinsecamente dinamica, a una conformazione tesa. Ciò ha permesso di ottenere l'immagine attualmente più nitida e accurata di un ribosoma di mammifero, visualizzato durante il processo di frameshifting mentre legge le informazioni del genoma virale.

I ricercatori hanno condotto ulteriori esperimenti in provetta e in cellule viventi, tra l'altro per scoprire come questo processo possa essere influenzato in modo specifico con sostanze chimiche. Nenad Ban, professore di biologia molecolare all'ETH di Zurigo e coautore dello studio, sottolinea: "I risultati presentati qui sul virus SARS-Cov-2 ci aiuteranno anche a comprendere meglio i meccanismi di frameshifting di altri virus a RNA".

Il Frameshifting come possibile bersaglio terapeutico

La dipendenza del coronavirus dallo spostamento del frame di lettura potrebbe essere utilizzata per lo sviluppo di agenti antivirali. Studi precedenti hanno riportato che diversi composti chimici possono sopprimere il frameshifting in altri coronavirus. Tuttavia, questo studio è il primo a fornire informazioni su come questi composti influenzino la concentrazione del SARS-CoV-2 nelle cellule infette.

Negli esperimenti, entrambi i composti hanno ridotto la replicazione virale da migliaia a decine di migliaia di volte. Le sostanze utilizzate non erano inoltre tossiche per le cellule trattate. Tuttavia, solo uno dei due sembra ridurre la replicazione virale inibendo il frameshifting ribosomiale, mentre l'altro potrebbe agire attraverso un meccanismo diverso.

Sebbene questi composti non siano attualmente abbastanza efficaci da essere utilizzati come farmaci, questo studio dimostra che l'inibizione del frameshifting ribosomiale ha un effetto profondo sulla replicazione virale. Ciò apre la strada allo sviluppo di composti migliori. Poiché tutti i coronavirus si basano su questo meccanismo di frameshifting, un farmaco mirato a questo processo potrebbe essere utile anche per trattare le infezioni causate da altri coronavirus più distanti tra loro. "Il nostro lavoro futuro si concentrerà sulla comprensione dei meccanismi di difesa cellulare che sopprimono il frameshifting virale, poiché ciò potrebbe essere utile per lo sviluppo di piccoli farmaci con un'attività simile", spiega Ban.