Usare l'intelligenza artificiale per migliorare i farmaci anticorpali

Gli anticorpi non sono prodotti solo dalle nostre cellule immunitarie per combattere virus e altri agenti patogeni nell'organismo. Da qualche decennio, anche la medicina utilizza gli anticorpi prodotti biotecnologicamente come farmaci. Questo perché gli anticorpi sono estremamente bravi ad attaccarsi in modo specifico alle strutture molecolari secondo il principio del lock-and-key. Il loro uso spazia dalla medicina oncologica al trattamento di malattie autoimmuni e disturbi neurodegenerativi.

Tuttavia, lo sviluppo di tali farmaci anticorpali è tutt'altro che semplice. Il prerequisito fondamentale è che un anticorpo si attacchi in modo ottimale alla sua molecola bersaglio. Allo stesso tempo, un farmaco anticorpale deve soddisfare numerosi criteri aggiuntivi. Ad esempio, non deve scatenare una reazione immunitaria nell'organismo, deve poter essere prodotto in modo efficiente con le biotecnologie e deve rimanere stabile per un lungo periodo di tempo.

Una volta che gli scienziati hanno trovato un anticorpo che si attacca alla struttura molecolare bersaglio desiderata, il processo di sviluppo non è ancora completo. Inizia quindi una fase in cui i ricercatori cercano di migliorare le proprietà dell'anticorpo attraverso la bioingegneria. Gli scienziati guidati da Sai Reddy, professore presso il Dipartimento biosistemi e ingegneria dell'ETH di Zurigo a Basilea, hanno ora sviluppato un metodo di apprendimento automatico che supporta questa fase di ottimizzazione e aiuta quindi a sviluppare farmaci anticorpali più efficaci.

I robot si fermano a poche migliaia

Quando i ricercatori ottimizzano un'intera molecola di anticorpo (cioè non solo una parte di essa), è più o meno così che funzionava un tempo: Partendo da una molecola candidata che si attacca ragionevolmente bene alla struttura bersaglio desiderata, i ricercatori mutano casualmente il gene che sponsorizza le istruzioni per la costruzione dell'anticorpo. In questo modo, producono in laboratorio alcune migliaia di molecole candidate correlate, tra le quali cercano quelle che si attaccano meglio alla struttura bersaglio. "Con i processi automatizzati, è possibile testare in laboratorio alcune migliaia di molecole candidate nella loro forma terapeutica. Tuttavia, è quasi impossibile esaminare un numero ancora maggiore di molecole", spiega Reddy. In genere, le migliori dozzine di anticorpi ottenuti da questo screening fanno un ulteriore passo avanti e vengono testati per vedere se soddisfano i criteri aggiuntivi. "In definitiva, questo approccio consente di trovare il miglior anticorpo da un gruppo di alcune migliaia di anticorpi", spiega l'ETH.

Aumenta in modo massiccio il pool di candidati

Reddy e i suoi colleghi stanno ora utilizzando l'apprendimento automatico per aumentare il pool di anticorpi da testare a diversi milioni. "Più candidati ci sono tra cui scegliere, maggiore è la possibilità di trovarne uno che soddisfi davvero tutti i requisiti per uno sviluppo di successo", afferma l'ETH.

I ricercatori dell'ETH hanno fornito una prova di concetto del nuovo metodo utilizzando il farmaco antitumorale Herceptin di Roche, in commercio da vent'anni. "Tuttavia, non eravamo interessati a dare suggerimenti per migliorarlo: non si può cambiare un farmaco autorizzato in un secondo momento", spiega Reddy. "Piuttosto, abbiamo scelto questo anticorpo perché è ben noto alla comunità scientifica e perché la sua struttura è pubblicata in banche dati liberamente accessibili".

Previsioni informatiche

I ricercatori dell'ETH sono partiti dalla sequenza del DNA dell'anticorpo Herceptin e hanno creato circa 40.000 anticorpi correlati utilizzando un metodo di mutazione Crispr sviluppato alcuni anni fa. Gli esperimenti hanno dimostrato che 10.000 di essi si attaccano bene alla proteina bersaglio corrispondente, una specifica proteina della superficie cellulare. Gli scienziati hanno utilizzato le sequenze di DNA di questi 40.000 anticorpi per addestrare un algoritmo di apprendimento automatico.

Hanno quindi utilizzato l'algoritmo addestrato per cercare in un database di 70 milioni di potenziali sequenze di DNA di anticorpi. Da queste 70 milioni di sequenze, l'algoritmo ha previsto la capacità degli anticorpi corrispondenti di attaccarsi alla proteina bersaglio. Ha quindi fornito alcuni milioni di sequenze che erano in grado di farlo bene secondo la previsione.

Utilizzando ulteriori modelli computerizzati, gli scienziati hanno previsto quanto questi pochi milioni di sequenze avrebbero soddisfatto i criteri aggiuntivi per uno sviluppo di successo (tollerabilità, produzione, proprietà fisiche). Ciò ha ridotto il numero di sequenze candidate a 8000.

Trovati anticorpi migliori

Gli scienziati hanno selezionato 55 di queste sequenze ottimizzate al computer e hanno prodotto in laboratorio anticorpi basati su di esse. Gli esperimenti hanno dimostrato che alcuni di essi si attaccano alla proteina bersaglio meglio di Herceptin, sono più facili da produrre e più stabili di Herceptin. "Una variante potrebbe addirittura essere meglio tollerata nell'organismo rispetto all'Herceptin", spiega Reddy. "? noto che l'Herceptin innesca una debole risposta immunitaria, ma in questo caso non è un problema", tuttavia si tratta di un problema che riguarda molti altri anticorpi e che deve essere evitato durante lo sviluppo dei farmaci.

Gli scienziati dell'ETH stanno ora applicando il loro metodo di intelligenza artificiale per ottimizzare i farmaci anticorpali ancora in fase di sviluppo. Qualche anno fa hanno fondato l'ETH spin-off "DeepCDR Biologics", che collabora con aziende biotecnologiche e farmaceutiche giovani e affermate nello sviluppo di farmaci anticorpali.