Cellules à la dérive

Dans notre corps, les cellules de la peau, des os, des muscles, des vaisseaux sanguins et des organes sont très proches les unes des autres - pas moins de 100 billions d'entre elles dans un corps humain. Certaines cellules doivent pouvoir se faufiler à travers cet environnement très dense, en particulier les cellules immunitaires qui patrouillent dans les tissus pour détecter les agents pathogènes ou les cellules défectueuses. Certaines capacités les y aident. On sait ainsi depuis peu que les cellules immunitaires sont capables de percevoir les zones étroites à proximité et de les éviter. Mais les cellules de notre corps ne mesurent pas seulement leur environnement, elles peuvent aussi se mesurer elles-mêmes : elles enregistrent dès qu'elles sont trop comprimées dans un passage étroit et activent un mécanisme de fuite.

Le groupe de Daniel Müller au Département des systèmes biologiques de l'ETH Zurich à B?le a maintenant étudié ce mécanisme de plus près avec une équipe internationale de scientifiques, notamment de l'Université Paris Science & Lettres et du Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases à Vienne, et l'a publié dans la revue spécialisée page externeScience publiée. Les résultats pourraient aider à l'avenir à améliorer l'immunothérapie des cancers.

Sortir de l'enfermement

Les observations décisives ont été rendues possibles par un microscope à force atomique spécial de l'ETH. Le biophysicien Cédric Cattin, alors post-doctorant dans le groupe de Müller, y avait intégré un micro-ressort en verre de sa propre conception. Gr?ce à ce fin appareil de mesure, les chercheurs ont pu comprimer des cellules individuelles de manière très précise et progressive et observer au microscope quand et comment les cellules réagissaient à la déformation. L'appareil n'a pas seulement enregistré la force avec laquelle le micro-ressort appuyait sur une cellule, mais aussi si la cellule elle-même produisait une contre-pression.

Il s'est ainsi avéré que les cellules toléraient certes quelques pressions sans opposer de résistance. "Toutes les cellules étudiées se laissaient comprimer de leur forme sphérique normale d'un diamètre d'environ 25 micromètres à une forme plus plate d'une hauteur de 10 micromètres", explique le professeur de l'ETH Daniel Müller. Mais si l'on restreignait davantage les cellules, elles réagissaient : au plus tard lorsqu'elles étaient aplaties à cinq micromètres, elles produisaient une contre-pression et se mettaient simultanément en mouvement pour s'échapper du passage étroit.

Le noyau cellulaire comme échelle de mesure

En poursuivant ses recherches, l'équipe a constaté que le noyau cellulaire était responsable de cette réaction de fuite - plus précisément, son enveloppe. En temps normal, celle-ci contient des plis, un peu comme la peau qui recouvre les articulations de nos doigts. Mais dès qu'une cellule est comprimée au point que le noyau se déforme également, l'enveloppe du noyau se déploie et s'étire. "Cet étirement de l'enveloppe donne le signal de départ de la réaction de fuite", explique Müller. Des ions de calcium s'échappent de l'enveloppe étirée, activant une certaine enzyme qui, à son tour, déclenche une réaction qui met en marche le système d'actomyosine de la cellule. Celui-ci est responsable des mouvements de la cellule et déclenche des contractions dans la structure des cellules. Celles-ci créent ainsi une contre-pression et s'échappent.

"Le noyau cellulaire agit donc comme un mètre-étalon qui détermine à partir de quand la cellule est trop à l'étroit", explique Müller. Ce mécanisme est particulièrement bien visible au microscope à force atomique lorsque les deux protéines actine et myosine sont dotées de colorants fluorescents. Dès que l'enveloppe du noyau cellulaire est étirée, des bulles entières de ces deux protéines se forment de manière explosive dans la cellule.

Approches pour une meilleure immunothérapie

Les chercheurs ont ensuite confirmé les résultats de leurs expériences avec le micro-ressort dans d'autres essais. Ils ont notamment envoyé des cellules dans des microcapillaires en verre à travers des goulots d'étranglement ou ont observé leurs mouvements dans des cultures de cellules de différentes densités. Là aussi, les cellules se sont échappées de goulots d'étranglement de cinq à dix micromètres par une activation immédiate du système d'actomyosine. Les chercheurs ont en outre observé ce comportement chez tous les types de cellules testées, dont les cellules tumorales ou les cellules immunitaires de souris. "Nous en concluons que la plupart des types de cellules possèdent probablement cette capacité", explique Müller.

Les nouvelles découvertes fournissent des indications pour différentes applications, par exemple pour la recherche sur les tissus artificiels. Pour donner à de tels tissus - peau ou organes artificiels - la forme souhaitée, les cellules du corps sont cultivées sur un échafaudage synthétique, appelé matrice. Les nouvelles observations sur le mouvement des cellules devraient aider à concevoir de telles matrices. Les résultats pourraient également être utiles pour l'immunothérapie, considérée depuis quelques années comme un grand espoir en cancérologie. Elle consiste à stimuler les cellules immunitaires de l'organisme pour qu'elles attaquent les cellules tumorales de manière plus ciblée. Cependant, il est parfois difficile pour les cellules immunitaires d'atteindre les cellules cancéreuses, car une tumeur prolifère plus densément que les tissus sains. Pour améliorer cette situation, explique Müller, les chercheurs pourraient à l'avenir s'attaquer au mécanisme de fuite mis en évidence.