In den Tiefen des Erbguts

In wenigen weltweit f¨¹hrenden Kliniken, die sich auf die Behandlung von Krebs spezialisiert haben, ist es bereits Standard: Von jedem Patienten werden Gewebeproben von Tumoren genauestens genetisch untersucht. Fachleute gewinnen aus den Proben DNA und entschl¨¹sseln daraus das vollst?ndige Erbgut des Krebsgeschw¨¹rs. Zusammen mit Informationen zur Aktivit?t der einzelnen Gene hilft dies, die Krebsart genauer zu beschreiben sowie vorherzusagen, auf welche Therapien und Medikamente ein Patient am ehesten ansprechen wird.

Das vollst?ndige Genom eines Krebsgeschw¨¹rs zu entschl¨¹sseln, heisst allerdings, mit mehreren hundert Gigabytes an Rohdaten umzugehen, die man zun?chst auswerten muss. M?glich ist dies nur dank effizienter Algorithmen des maschinellen Lernens, wie Niko Beerenwinkel sagt. Er ist Professor f¨¹r Computational Biology am Departement f¨¹r Biosysteme und spezialisiert in der Analyse von molekularbiologischen Daten.

Moderne DNA-Sequenzierger?te sind zwar leistungsf?hig und schnell. Allerdings liefern die Ger?te ?verrauschte? Rohdaten, die nur mit leistungsf?higen Computeranalysen interpretiert werden k?nnen. ?Algorithmen reduzieren das Rauschen, indem sie die Rohdaten einer Erbgutanalyse mit einer Vielzahl anderer Erbgutanalysen vergleichen und so entscheiden, was mit grosser Wahrscheinlichkeit Rauschen ist und was nicht?, erkl?rt Beerenwinkel.

Die Nadel im Heuhaufen finden

Damit ist die Analyse jedoch noch lange nicht zu Ende. ?Im Erbgut eines Tumors haben sich oft Tausende von kleinen Ver?nderungen angeh?uft, von denen nur wenige relevant sind?, so Beerenwinkel. ?Ausserdem gibt es Ver?nderungen, die f¨¹r sich genommen medizinisch unbedeutend, in Kombination mit anderen Ver?nderungen jedoch entscheidend sind.? Computeralgorithmen helfen auch hier, aus den grossen Datenmengen medizinisch relevante Informationen herauszusch?len.

Dazu kommt, dass Tumore Anh?ufungen von verschiedenen Zelltypen sind, die sich genetisch und hinsichtlich ihrer Funktionsweise stark unterscheiden. Neben den eigentlichen Krebszellen finden sich in Tumoren zum Beispiel auch Zellen von Blutgef?ssen und des Immunsystems. Da sich das Erbgut der Krebszellen schnell ver?ndert, gibt es in einem Tumor in der Regel mehrere genetisch unterschiedliche Populationen dieser entarteten Zellen, die unter Umst?nden nicht alle auf dasselbe Medikament reagieren.

Beerenwinkel entwickelt mit seiner Gruppe Methoden des maschinellen Lernens und Software, um die grosse genetische Diversit?t in Tumoren zu erkennen und zu beschreiben. ?In Zukunft wird es m?glich sein, bei der Krebsbehandlung alle Zellpopulationen zu ber¨¹cksichtigen und nicht nur die h?ufigste, wie das heute in der Regel der Fall ist?, sagt Beerenwinkel.

Prognosen und Therapien

Auch Valentina Boeva, Professorin f¨¹r Biomedizininformatik am Informatikdepartement der ETH Z¨¹rich, nutzt Algorithmen des maschinellen Lernens. Ein Schwerpunkt ihrer Forschung sind epigenetische Ver?nderungen in Tumorzellen. Das sind vor¨¹bergehende und umkehrbare Ver?nderungen des Erbguts im Gegensatz zu den dauerhaften genetischen Ver?nderungen.

?Als Folge der epigenetischen Ver?nderungen sind in den Tumorzellen andere Gene aktiv als in den gesunden Ursprungszellen, und es werden andere Proteine hergestellt?, erkl?rt Boeva. Sie nutzt der Forschung zug?nglich gemachte Datenbanken mit anonymisierten Patientendaten und wertet diese mit Computeralgorithmen aus.

In einer noch nicht ver?ffentlichten Forschungsarbeit konnte sie zeigen, warum in bestimmten Tumoren epigenetische Ver?nderungen mit einer st?rkeren Aggressivit?t einhergehen: Die Tumoren schaffen es dank dieser Ver?nderungen, der k?rpereigenen Immunabwehr zu entgehen. Da man die Ver?nderungen mit Medikamenten r¨¹ckg?ngig machen kann, gibt die Erkenntnis Hinweise auf neue Therapiem?glichkeiten.

Ein anderes Beispiel ist die Suche nach Abschnitten auf dem Erbgutstrang, welche die Aktivit?t von Genen regulieren. Mutationen in diesen Abschnitten sind bei der Entstehung von Krebs ebenfalls relevant. H?ufig befinden sich diese Abschnitte in der N?he des Gens, das sie regulieren. Befinden sie sich aber weiter weg, sind sie schwierig zu finden. ?Eine weitere Herausforderung ist es, herauszufinden, welches Gen ein solcher Abschnitt reguliert?, sagt Boeva. Sie benutzte eine moderne Methode des maschinellen Lernens, die in der Computerlinguistik entwickelt wurde, um die Bedeutung eines Texts zu erfassen. Damit analysierte Boeva Genomdaten, um die ?Bedeutung? einzelner Genomabschnitte zu bestimmen. Und tats?chlich fand sie auf diese Weise bisher unbekannte regulatorische Genomsequenzen.

Nicht immer braucht Boeva f¨¹r ihre Arbeit die allerneusten Auswertungsmethoden. ?Manchmal komme ich auch mit Statistikmethoden zum Ziel, die Wissenschaftler bereits vor mehreren Jahrzehnten entwickelt haben?, sagt sie. Die Anzahl an Methoden sei gross, und oft wisse sie nicht von vornherein, mit welcher Methode sich ein Problem am ehesten l?sen lasse. Da gelte es, mehrere ausprobieren. ?Das maschinelle Lernen wird sich jedoch weiterentwickeln?, sagt die ETH-Professorin. Und in Zukunft werde es wohl Algorithmen geben, die automatisch die beste Methode des maschinellen Lernens ausw?hlten.

Fit f¨¹r den Arbeitsmarkt

Bei den Studierenden ist das Interesse am maschinellen Lernen gross. Und auch die Pharmaindustrie hat das maschinelle Lernen und die k¨¹nstliche Intelligenz als Schl¨¹sseltechnologien erkannt. Neben dem Bereich der molekularen Biomarker, in dem Beerenwinkel und Boeva t?tig sind, kommen sie auch bei der Entwicklung von neuen Wirkstoffmolek¨¹len zum Einsatz. ?Ich erlebe ein grosses Interesse der Industrie, einerseits an der Zusammenarbeit mit uns in Forschungsprojekten, andererseits darin, unsere Studienabg?nger einzustellen?, sagt Beerenwinkel.

Wenn ETH-Professorin Boeva neue krebsrelevante Genomabschnitte findet, kommt das nicht nur den Patienten in den Spitzenkliniken zugute. Denn begrenzte genetische Analysen werden bei Krebspatienten zunehmend auch in weniger spezialisierten Spit?lern gemacht. Statt des gesamten Genoms werden dann nur einige Dutzend Genomabschnitte untersucht. Es sind jene Abschnitte und Mutationen, die Boeva, Beerenwinkel und viele andere Forschende weltweit mit Hilfe des maschinellen Lernens entdeckt und deren Funktion sie entschl¨¹sselt haben.