Guérir les maladies héréditaires à l'avenir gr?ce à l'ARN

De courtes molécules d'ARN peuvent être utilisées comme médicaments. Leur efficacité repose sur l'information génétique qu'elles portent : l'ARN médicamenteux peut se fixer spécifiquement sur l'ARN propre à l'organisme et influencer ainsi sa fonction. Toutefois, il n'existe que peu de tels ARN-médicaments.

"La raison principale est qu'il n'est pas facile d'amener les molécules d'ARN dans le corps jusqu'à l'organe où elles doivent déployer leurs effets. C'est actuellement le plus grand obstacle au développement de médicaments à base d'ARN", explique Jonathan Hall, professeur de chimie pharmaceutique à l'ETH Zurich. Avec Daniel Schümperli, professeur émérite de l'Université de Berne, et des collègues de l'ETH, de l'H?pital universitaire de Zurich et de l'H?pital Triemli de Zurich, il a maintenant réussi à développer une molécule d'ARN capable de compenser les effets des mutations génétiques dans les cellules de la moelle osseuse.

Cette approche thérapeutique pourrait un jour être utilisée pour traiter une maladie héréditaire rare, la protoporphyrie érythropo?étique (EPP). Cette maladie touche les personnes dont le père et la mère ont hérité d'une prédisposition à cette maladie. Les patients souffrent d'une sensibilité douloureuse à la lumière du soleil.

En raison de mutations génétiques, le corps de ces patients produit moins d'une enzyme spécifique, la ferrochélatase. La ferrochélatase est centrale pour la production d'hémoglobine, qui transporte l'oxygène dans le sang et le fait appara?tre rouge. En raison du manque de ferrochélatase, une molécule métabolique, la protoporphyrine, s'accumule dans les globules rouges. La protoporphyrine réagit à la lumière. Lorsque les patients sont exposés à la lumière du soleil ou à une lumière artificielle très forte, la protoporphyrine donne naissance à des molécules qui attaquent les tissus des patients et peuvent provoquer des inflammations douloureuses.

Une molécule de fusion montre son efficacité

Le professeur Hall de l'ETH et ses collègues ont développé plusieurs courtes molécules d'ARN qui s'attachent à la transcription de l'ARN du gène de la ferrochélatase dans les cellules du corps. Dans des expériences de culture cellulaire, ils ont trouvé des molécules capables de compenser les effets négatifs des mutations connues du gène EPP. Ces cellules produisaient des quantités suffisamment importantes de l'enzyme ferrochélatase.

Le développement d'une telle molécule d'ARN n'était toutefois que la première partie du travail. "Dans le corps, cette molécule doit également pouvoir atteindre le bon organe, puis l'intérieur des cellules", explique Hall. Dans le cas de la maladie EPP, il s'agit des cellules souches du sang dans la moelle osseuse. Dans leur travail, les collaborateurs ont donc fusionné l'une des molécules d'ARN avec différents composés chimiquement actifs. Ils les ont testés dans un modèle de souris pour la maladie EPP. Une molécule de fusion - la fusion de la molécule d'ARN avec le cholestérol - a également permis de compenser la mutation génétique dans ce modèle animal.

La recherche n'a pas encore atteint son but

Le professeur Hall de l'ETH souligne qu'il ne faut pas encore qualifier la molécule qu'il a trouvée de médicament à base d'ARN. Jusqu'à présent, les chercheurs ont en effet seulement montré que de telles molécules permettent d'augmenter la quantité de ferrochélatase fonctionnelle chez la souris. "C'est un premier pas qui montre que notre approche est prometteuse", explique Hall. Il s'agit maintenant d'optimiser davantage la molécule de fusion ou de trouver des molécules de fusion encore plus efficaces. En outre, il faut encore d'autres modèles de souris améliorés pour la maladie EPP. D'autres recherches sont donc encore nécessaires pour trouver un médicament candidat optimal dont l'effet pourra également être étudié chez l'homme.

Ce travail a été soutenu par le P?le de recherche nationalpage externeARN & Maladies soutenu financièrement.