Comment le corps se défend contre les cystites
Certaines personnes sont mieux protégées que d'autres contre les infections urinaires, car leur corps peut produire des quantités plus élevées de la protéine uromoduline. Une équipe de recherche multidisciplinaire vient de découvrir comment fonctionne cet auxiliaire de la miction d'urgence et ce que l'on peut en déduire pour le traitement et la prévention des inflammations douloureuses.
Quiconque a déjà d? subir une cystite le sait : de telles infections urinaires sont gênantes et douloureuses. Certes, elles se traitent généralement bien avec des antibiotiques. Mais si elles ne sont pas traitées, elles peuvent aussi être mortelles. Les infections sont généralement dues à des virus uropathogènes. E. coli-bactéries. Avec leurs prolongements filiformes, les pili, elles se lient aux cellules de la vessie, de l'uretère ou de l'urètre et déclenchent ainsi l'infection. Une protéine spécifique de l'organisme, l'uromoduline, offre une protection contre ce phénomène : environ 70 pour cent des personnes sont porteuses d'une variante du gène de l'uromoduline dans leur patrimoine génétique, ce qui les amène à produire cette protéine protectrice en quantité particulièrement importante. En conséquence, elles ont moins de risques de contracter des infections urinaires.
Mais on ne savait pas exactement comment l'uromoduline empêche les inflammations. C'est ce que vient de découvrir une équipe multidisciplinaire composée de trois groupes de recherche de l'ETH Zurich, en collaboration avec des chercheurs de l'Université de Zurich et de l'H?pital pédiatrique de Zurich : Les scientifiques ont étudié à quoi ressemble l'uromoduline et par quels moyens elle combat les uropathogènes. E. coli neutralisés. Leurs conclusions ont été publiées dans la revue spécialisée "page externeScience" et devraient aider à l'avenir à développer de nouvelles stratégies de traitement des infections urinaires.
Coup d'?il détaillé sur le fonctionnement
Les chercheurs ont d'abord analysé au niveau moléculaire la manière dont la protéine se lie aux pili bactériens. "Certes, on savait déjà qu'une liaison avait lieu et que cela contribuait probablement à la fonction protectrice, mais on n'en savait pas plus", explique Gregor Weiss, doctorant à l'ETH et l'un des premiers auteurs de l'étude. Les analyses biochimiques ont montré que les pili bactériens reconnaissent certaines cha?nes de sucre à la surface de l'uromoduline et s'y lient de manière extrêmement spécifique et forte.
L'équipe a ensuite étudié l'uromoduline par cryo-tomographie électronique. Cette technique permet de visualiser les structures tridimensionnelles des protéines et des cellules sans qu'il soit nécessaire de les modifier chimiquement ou de les déshydrater. Ils ont constaté que l'uromoduline forme de longs filaments. Ceux-ci sont composés en moyenne d'environ 400 molécules de protéines individuelles alignées les unes à c?té des autres. Et chaque maillon de cette cha?ne de protéines contient le motif caractéristique de cha?nes de sucre auquel les pili bactériens aiment se lier.
Une collaboration fructueuse
L'équipe s'est à nouveau penchée sur les effets de ces propriétés à plus grande échelle au moyen de la cryotomographie électronique, mais cette fois-ci en présence des malfaiteurs, les bactéries uropathogènes. E. coli-bactéries de l'urine. Il s'est avéré que les filaments d'uromoduline enveloppent littéralement les pili des agents pathogènes. Un seul filament d'uromoduline peut ainsi se fixer sur plusieurs pili d'une bactérie. "Cela neutralise les agents pathogènes", explique Gregor Weiss. "Ainsi protégées, les bactéries ne peuvent plus se lier aux cellules de l'appareil urinaire et ne peuvent donc plus déclencher d'infection. E. coli-Ces cellules sont ensuite probablement simplement éliminées dans l'urine.
Enfin, les chercheurs ont vérifié si tous ces processus observés en laboratoire se déroulaient également chez les patients. Pour cela, ils ont analysé des échantillons d'urine de patients infectés, mis à leur disposition par l'h?pital pédiatrique de Zurich, et ont trouvé exactement les mêmes interactions entre l'uromoduline et les agents pathogènes. "Sans la collaboration multidisciplinaire entre différents groupes de recherche et instituts, il aurait été impossible d'obtenir ces connaissances accumulées", souligne le professeur de l'ETH Martin Pilhofer, qui a dirigé les examens par tomographie électronique.
Indication pour le traitement et le développement de substances actives
Le travail de l'équipe de recherche fournit des indications pour un traitement et une prévention des infections urinaires sans antibiotiques. Jusqu'à présent, les patients et patientes re?oivent souvent des préparations contenant du mannose, un sucre. Celles-ci empêchent, dans une certaine mesure, le développement de la maladie. E. coli-bactéries se fixent sur les cellules de l'appareil urinaire. "Gr?ce à nos analyses, nous savons maintenant que les bactéries reconnaissent avec leurs pili non seulement le mannose mais aussi d'autres sucres sur l'uromoduline", explique la doctorante Jessica Stanisich, autre premier auteur de l'étude. "Cela pourrait indiquer qu'un traitement avec des préparations combinées de sucre serait plus efficace".
Les nouveaux résultats aident en outre à développer de nouvelles substances actives, ajoute le professeur de l'ETH Rudi Glockshuber. Car les uropathogènes E. coli se fixent, lors d'une infection dans l'appareil urinaire, aux mêmes cha?nes de sucre sur les surfaces cellulaires locales que l'uromoduline. C'est pourquoi les entreprises pharmaceutiques essaient précisément d'empêcher ces interactions avec de nouvelles substances actives - avec toutefois le risque que la liaison de l'uromoduline protectrice avec les bactéries soit également perturbée. "Ce serait bien s?r un effet secondaire hautement indésirable si l'on entravait en même temps une fonction protectrice naturelle avec un médicament", explique Glockshuber. Gr?ce aux analyses de l'équipe de recherche, il est désormais clair que les associations de bactéries et d'uromoduline sont extrêmement stables et ne peuvent plus être brisées par des substances actives - une découverte importante pour la recherche de remèdes contre les pénibles infections urinaires.
Référence bibliographique
Weiss GL, Stanisich JJ, Sauer MM, Lin C, Eras J, Zyla DS, Trück J, Devuyst O, Aebi M, Pilhofer M and Glockshuber R. Architecture and function of human uromodulin filaments in urinary tract infections. Science (2020). Publié en ligne le 2 juillet 2020. DOI : page externe10.1126/science.aaz9866