Une pionnière pour une nouvelle ère de l'analyse des protéines

L'excitation était grande lorsqu'en mars 2003, pour la première fois, un génome humain a été entièrement séquencé. L'espoir : des maladies comme le cancer ou la sclérose en plaques pourraient être attribuées à certains gènes et des thérapies hautement spécifiques pourraient être développées gr?ce à ces connaissances. Mais il s'est rapidement avéré que l'organisme et ses maladies étaient bien plus complexes. On sait aujourd'hui que la connaissance du protéome, c'est-à-dire de l'ensemble des protéines et de leurs interactions, est une autre clé pour comprendre la santé humaine. La protéomique est le nom de cette discipline - et Paola Picotti, professeure de biologie systémique moléculaire à l'ETH Zurich, en est l'une des représentantes les plus éminentes.

? 43 ans, elle a réalisé ce qui, chez d'autres, est l'?uvre d'une vie : en 2017, elle a été nommée professeure (tenure) et dirige depuis lors un groupe de recherche de 20 personnes. Elle est l'auteur de 78 publications, dont beaucoup sont parues dans les revues spécialisées les plus connues. Elle a déjà re?u à deux reprises un financement du Conseil européen de la recherche (ERC). En 2019, elle a re?u la médaille d'or EMBO, qui récompense chaque année des performances internationalement reconnues dans le domaine des sciences de la vie.

Cette année, elle sera suivie par le prix R?ssler, la distinction la mieux dotée de l'ETH Zurich avec 200 000 francs, rendue possible gr?ce à un don de Max R?ssler, ancien élève de l'ETH, à l'ETH Zurich Foundation. Le président de l'ETH Jo?l Mesot se réjouit : "Paola Picotti est une excellente scientifique de renommée internationale. Les technologies qu'elle a développées élargissent notre compréhension des processus fondamentaux de la santé humaine, en particulier des processus biochimiques qui conduisent à des anomalies et des maladies comme le cancer ou la maladie d'Alzheimer".

"Si complexe, si mystérieux"

Paola Picotti a grandi à Udine, près de Trieste. Sa mère était professeur de mathématiques et son père employé dans une entreprise d'électronique. Elle faisait partie de ces enfants qui demandaient à leurs parents de faire un trou dans leur ventre. "Je voulais comprendre les choses", se souvient Picotti. "Si quelque chose m'intéressait, je creusais de plus en plus profondément".

? l'école secondaire, Picotti s'est passionné pour la chimie et a rapidement participé à des concours scolaires régionaux. "La médecine m'intéressait également beaucoup, mais je suis un peu trop sensible au corps humain pour cela", raconte Picotti. Elle s'est donc inscrite à des études de chimie médicale à l'université de Padoue - l'université où Galileo Galilei avait enseigné au 16e siècle en tant que professeur de mathématiques. C'est là qu'elle a vu pour la première fois l'image de la structure moléculaire d'une protéine : "C'était si complexe, si mystérieux - j'ai été immédiatement fascinée".

Les protéines sont les éléments de base de toutes les cellules. Elles leur confèrent leur structure et sont responsables du transport des substances ainsi que du contr?le des processus moléculaires dans la cellule. Dans le cadre de sa thèse de doctorat, la chercheuse s'est orientée vers la chimie des protéines et a découvert la spectrométrie de masse (MS). "Pendant sa thèse de doctorat à Padoue, elle s'est concentrée sur la caractérisation de la neuroglobine, une protéine qui, chez l'homme, est en partie responsable du transport de l'oxygène vers le cerveau.

La thèse n'était pas seulement un défi sur le plan technique, mais aussi sur le plan organisationnel : quelques mois après le début, son directeur de thèse est tombé malade. Elle s'est alors retrouvée en grande partie livrée à elle-même, a forgé des collaborations avec des chercheurs en Belgique afin d'obtenir de bons échantillons et a acquis seule les principales compétences nécessaires à l'analyse. "Bien que très frustrante au début, cette expérience s'est révélée enrichissante au final", déclare aujourd'hui Picotti. "J'ai appris à m'organiser en tant que chercheuse, à travailler de manière autonome et à suivre mes propres intérêts".

Aebersold, le motivateur

Le déménagement de Padoue à Zurich en janvier 2007 a été une décision en faveur de la protéomique. Ruedi Aebersold, cofondateur de l'Institut de biologie systémique moléculaire à l'ETH Zurich, est un pionnier dans le domaine de la protéomique. Picotti était convaincue qu'elle y trouverait les outils nécessaires à une carrière de chercheuse dans l'analyse des protéines. Elle a écrit une demande et Aebersold l'a invitée dans son laboratoire en tant que chercheuse invitée. "A l'époque, le professeur émérite, qui venait de prendre sa retraite, dirigeait encore des dizaines de collaborateurs dans des laboratoires de Zurich et de Seattle. Picotti a accepté, a emménagé pendant neuf mois dans un foyer d'étudiants sur le H?nggerberg et s'est maintenu à flot gr?ce à un fellowship d'Italie.

"Mon anglais était encore assez mauvais à l'époque", se souvient-elle. "Après la première réunion de groupe, je me suis dit : ?a y est, je ne pourrai jamais faire mes preuves ici", mais les choses se sont passées différemment : au bout de neuf mois, Aebersold a embauché Picotti comme postdoctorante. "Ruedi était une énorme source d'inspiration. Il était toujours à l'écoute des idées de ses collaborateurs et les motivait par ses commentaires à faire un pas de plus."

Pendant les quatre années passées à l'Institut de biologie systémique moléculaire, la jeune chercheuse a développé une nouvelle méthode d'analyse des protéines basée sur la spectrométrie de masse. Elle a passé des mois au premier sous-sol de l'institut, où se trouvaient les appareils du groupe. Elle y a peaufiné les paramètres de mesure et les nouveaux procédés d'analyse des données. Le résultat a été le "Selected Reaction Monitoring" (SRM), une analyse protéomique qui permet de déterminer de manière fiable et en un temps record une sélection exactement définie de protéines dans des échantillons d'analyse complexes.

En 2013, la MRS a été élue méthode de l'année par la célèbre revue spécialisée "Nature Methods". Aujourd'hui, elle est utilisée par des biotechnologues du monde entier et des entreprises spécialisées vendent du matériel et des logiciels spécifiques à cet effet. "Ce fut un succès important", résume Picotti. "J'ai alors gagné une reconnaissance internationale et la confiance en moi nécessaire".

Dans le monde scientifique dominé par les hommes, ce dernier point est particulièrement important. Plus d'une fois, Picotti a été confrontée à l'ignorance de collègues qui commentaient leur succès à attirer des fonds de recherche en disant qu'ils ne devaient cela qu'à leur sexe. Soutenir les jeunes chercheuses est donc une priorité pour Picotti. Elle participe à des podiums et s'engage pour la conciliation de la vie de famille et de la carrière. Elle sait à quel point cela est difficile, puisqu'elle a elle-même deux fils et un mari qui travaille à plein temps dans la recherche. Inspirée par son expérience, elle a lancé dans son groupe un projet pilote permettant aux parents de demander un soutien pour une garde d'enfants en cas de maladie ou de défaillance d'une crèche.

Des applications entièrement nouvelles

Les récentes distinctions de Picotti, la médaille d'or EMBO et le prix R?ssler, sont principalement dues à son développement de la "Limited Proteolysis Mass Spectrometry" (LiP-MS). Cette méthode est une combinaison de "LiP", une méthode biochimique que Picotti a souvent utilisée pendant sa thèse de doctorat, et de son expertise en spectroscopie de masse. La méthode permet de détecter les modifications structurelles des protéines dans des échantillons biologiques et cliniques complexes - et ce pour des milliers de protéines à la fois. Auparavant, la caractérisation détaillée d'une seule protéine avec des méthodes courantes prenait à chaque fois des mois. "Gr?ce à LiP-MS, nous pouvons utiliser la spectrométrie de masse pour mesurer la structure des protéines pour des protéomes entiers", explique Picotti. "Cela la rend intéressante pour des domaines complètement nouveaux".

Picotti est convaincue du potentiel de cette méthode pour le développement de nouvelles thérapies. A l'avenir, les substances candidates pourraient être testées directement sur des échantillons de tissus, par exemple du cerveau, afin de déterminer leur effet sur l'interaction des protéines. "Le LiP-MS élargit notre compréhension de l'endroit où les substances actives se fixent sur les protéines et de la manière dont elles y agissent", explique la chercheuse.

Actuellement, son groupe développe des "biomarqueurs structurels" basés sur la LiP-MS. Les chercheurs peuvent ainsi détecter dans les fluides corporels de patients atteints de la maladie de Parkinson une série de protéines qui subissent des modifications structurelles au cours de l'évolution de la maladie. De tels marqueurs devraient servir à l'avenir à détecter la maladie de Parkinson à un stade précoce et à la traiter de manière plus ciblée.

Inspiration en dehors de la discipline

Interrogée sur un conseil de carrière pour les jeunes chercheurs, Picotti répond : "Il est décisif de trouver sa propre niche de recherche. C'est pourquoi elle assiste de temps en temps à des conférences en dehors de sa spécialité, par exemple de médecins cliniciens ou d'informaticiens. "Cela aide de s'exposer à d'autres idées et modes de pensée. C'est ainsi qu'est née à l'origine l'idée du LiP-MS".

Picotti veut maintenant utiliser l'argent du prix R?ssler d'une part pour le développement au sein de sa propre équipe ainsi que pour de nouvelles infrastructures de laboratoire. D'autre part, elle veut faire don d'une partie au fonds d'impulsion Corona, lancé par l'ETH Foundation dans la lutte contre la pandémie. "J'aime l'idée de pouvoir ainsi soutenir la recherche de l'ETH contre le Covid-19 et les étudiants en difficulté financière", explique la chercheuse.