Fagi sintetici con specificità programmabile

I batteriofagi (o fagi in breve) sono considerati una potenziale arma miracolosa contro i batteri patogeni, soprattutto quelli che sono diventati resistenti a tutti gli antibiotici. I fagi sono virus che attaccano i batteri e sono altamente specifici per l'ospite, il che significa che possono riconoscere con precisione e uccidere efficacemente solo singole specie o sottospecie batteriche, senza causare danni collaterali al resto della flora batterica, come spesso fanno gli antibiotici.

Tuttavia, questa elevata specificità ha anche uno svantaggio: per utilizzare i fagi per le terapie, in precedenza dovevano essere isolati dall'ambiente naturale e caratterizzati. Si tratta di un'operazione che richiede tempo e lavoro. Inoltre, per essere ragionevolmente sicuri che fosse presente quello giusto, i medici dovevano somministrare diversi tipi di fagi contemporaneamente. Tuttavia, tali terapie difficilmente possono essere standardizzate.

Fagi geneticamente modificati

Sotto la guida di Samuel Kilcher, sponsor di una borsa di studio Ambizione del FNS, i ricercatori dell'Istituto per gli alimenti, la nutrizione e la salute (IFNH) dell'ETH di Zurigo hanno ora riprogrammato geneticamente alcuni fagi in modo che la loro progenie possa riconoscere e attaccare anche ospiti diversi da quelli abituali. I ricercatori ne danno notizia sulla rivista scientifica "pagina esternaRapporti sulle cellule".

I fagi legano i loro ospiti utilizzando le cosiddette proteine leganti il recettore, che riconoscono il batterio bersaglio secondo il principio del lock-and-key. "Utilizzando la cristallografia a raggi X, abbiamo risolto la prima struttura atomica della proteina legante il recettore di un fago di Listeria", spiega il primo autore Matthew Dunne.

Utilizzando queste informazioni, i ricercatori hanno quindi progettato nuove proteine leganti il recettore con diverse specificità dell'ospite, che possono essere assemblate da diversi componenti proteici secondo il principio del Lego. I fagi di Listeria sono stati infine modificati geneticamente in modo da codificare tali proteine leganti i recettori e quindi riconoscere, infettare e uccidere nuovi ceppi del batterio bersaglio. Sebbene questi diversi fagi progettuali attacchino nuovi ospiti, condividono la stessa "impalcatura" strutturale.

Un cocktail di fagi come forma di terapia

Un mix di tali varianti di fagi potrebbe ora essere utilizzato per la terapia. "Possiamo coprire un'ampia gamma di ospiti se somministriamo diversi fagi prodotti sinteticamente in un unico cocktail", spiega Kilcher. La differenza rispetto a un cocktail di fagi wild-type è che quelli sintetici possono essere sviluppati, prodotti e personalizzati in modo molto più specifico. La coltivazione dei fagi artificiali in coltura pura non è né costosa né dispendiosa in termini di tempo. "Possiamo programmarli per quasi tutte le applicazioni".

Oltre alle applicazioni terapeutiche, i ricercatori potrebbero utilizzare i fagi sintetici anche come marcatori diagnostici di strutture molecolari specifiche, ad esempio per identificare con precisione un ceppo in una popolazione batterica mista.

Una lunga strada verso la terapia

Ci sono ancora molti ostacoli da superare prima che una terapia con fagi geneticamente modificati raggiunga la clinica. Il presente studio è solo una prova di concetto. Si riferisce al sistema modello Listeria. Questo batterio si trova negli alimenti e può causare gravi infezioni nelle persone immunocompromesse.

I ricercatori intendono ora produrre fagi artificiali contro altri agenti patogeni per i quali la terapia convenzionale è spesso difficile a causa della resistenza agli antibiotici. Tra questi, ad esempio Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter. Tuttavia, i metodi per produrre tali fagi in laboratorio non sono ancora stati sviluppati. "Ogni fago e ogni organismo ospite presentano sfide particolari", sottolinea l'ETH Martin Loessner, coautore dello studio e responsabile del Laboratorio di microbiologia alimentare dell'IFNH. Tuttavia, egli ritiene che sia solo questione di tempo prima che venga sviluppato un banco di lavoro per tali patogeni.

Molte speranze sono riposte nelle terapie con i fagi. In un caso, i fagi geneticamente modificati sono già stati utilizzati a scopo terapeutico. Qualche mese fa, ricercatori americani hanno riportato sulla rivista "Nature Medicine" un caso in cui i fagi sono stati somministrati a una ragazza di 15 anni affetta da fibrosi cistica per curare una grave infezione causata da micobatteri. L'esperimento ha avuto successo. Tuttavia, mancano ancora studi clinici su larga scala, necessari per l'ammissione delle terapie con fagi.