Des phages synthétiques à spécificité programmable

Les bactériophages (ou phages en abrégé) sont considérés comme une arme miracle potentielle contre les bactéries pathogènes, en particulier celles qui sont devenues résistantes à tout antibiotique. Les phages sont des virus qui attaquent les bactéries, tout en étant hautement spécifiques à l'h?te, c'est-à-dire qu'ils ne peuvent reconna?tre avec précision que certaines espèces ou même sous-espèces de bactéries et les tuer efficacement - sans causer de dommages collatéraux au reste de la flore bactérienne, comme le font souvent les antibiotiques.

Mais cette grande spécificité a aussi un inconvénient : pour pouvoir utiliser les phages dans des thérapies, il fallait jusqu'à présent les isoler de leur environnement naturel et les caractériser. Cela demande beaucoup de temps et de travail. Et pour être à peu près s?r d'avoir le bon, les cliniciens devaient administrer plusieurs types de phages à la fois. De telles thérapies sont toutefois difficilement standardisables.

Des phages génétiquement modifiés

Sous la direction de Samuel Kilcher, sponsor d'un FNS Ambizione Grant, des chercheurs de l'Institut pour l'alimentation, la nutrition et la santé (IFNH) de l'ETH Zurich ont désormais reprogrammé génétiquement certains phages de manière à ce que leurs descendants puissent reconna?tre et attaquer d'autres h?tes que leur h?te habituel. C'est ce que rapportent les chercheurs dans la revue spécialisée "page externeRapports sur les cellules".

Les phages se lient à leurs h?tes au moyen de ce que l'on appelle des protéines de liaison des récepteurs, qui reconnaissent la bactérie cible selon le principe de la clé et de la serrure. "Gr?ce à la cristallographie aux rayons X, nous avons résolu la première structure atomique de la protéine de liaison au récepteur d'un phage Listeria", explique Matthew Dunne, premier auteur de l'étude.

Sur la base de ces informations, les chercheurs ont ensuite con?u de nouvelles protéines de liaison aux récepteurs avec différentes spécificités d'h?tes, qui peuvent être assemblées à partir de différents composants protéiques selon le principe de Lego. Les phages Listeria ont finalement été génétiquement modifiés de manière à coder de telles protéines de liaison au récepteur designer et donc à reconna?tre, infecter et tuer de nouvelles souches de la bactérie cible. Bien que ces différents phages concepteurs s'attaquent à de nouveaux h?tes, ils partagent un seul et même "échafaudage" structurel.

Un cocktail de phages comme forme de thérapie

Un mélange de telles variantes de phages pourrait désormais être utilisé pour une thérapie. "Nous pouvons couvrir un large domaine d'h?tes si nous administrions plusieurs phages synthétiques en un seul cocktail", explique Kilcher. Selon lui, la différence avec un cocktail de phages sauvages est que les synthétiques peuvent être développés, produits et adaptés de manière beaucoup plus ciblée. Cultiver les phages artificiels en culture pure n'est ni co?teux ni compliqué. "Nous pouvons les programmer en conséquence pour presque toutes les utilisations".

Outre les applications thérapeutiques, les chercheurs pourraient par exemple utiliser les phages synthétiques comme marqueurs diagnostiques de structures moléculaires spécifiques, par exemple pour identifier précisément une souche dans une population bactérienne mélangée.

Un long chemin vers la thérapie

Il reste encore de nombreux obstacles à franchir avant qu'une thérapie à base de phages génétiquement modifiés ne soit proposée en clinique. La présente étude n'est qu'une démonstration de faisabilité. Elle porte sur le système modèle Listeria. Cette bactérie est présente dans les aliments et peut provoquer de graves infections chez les personnes immunodéprimées.

Les chercheurs prévoient maintenant de créer des phages artificiels contre d'autres agents pathogènes pour lesquels le traitement traditionnel est souvent difficile en raison de la résistance aux antibiotiques. Il s'agit par exemple de Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacter. Cependant, les méthodes de production de tels phages en laboratoire doivent encore être développées. "Chaque phage et chaque organisme h?te présentent des défis particuliers", souligne le professeur Martin Loessner de l'ETH, coauteur de l'étude et directeur du laboratoire de microbiologie alimentaire de l'IFNH. Il pense toutefois que ce n'est qu'une question de temps avant qu'un établi ne soit également développé pour de tels agents pathogènes.

De nombreux espoirs reposent sur les thérapies à base de phages. Dans un cas, des phages génétiquement modifiés ont déjà été utilisés aujourd'hui à des fins thérapeutiques. Il y a quelques mois, des chercheurs américains ont ainsi rapporté dans la revue Nature Medicine un cas où des phages ont été administrés à une jeune fille de 15 ans souffrant de mucoviscidose afin de soigner une grave infection causée par des mycobactéries. Cela a fonctionné. Mais il manque encore des études cliniques à grande échelle, nécessaires à l'admission des thérapies à base de phages.