Maintenir des systèmes stables
Tant la nature que la technique dépendent de mécanismes de feedback intégrateurs. Ils veillent à ce que les systèmes restent stables. Gr?ce à la biologie synthétique, des chercheurs de l'ETH ont développé un tel mécanisme de A à Z et l'ont intégré pour la première fois dans une cellule vivante sous la forme d'un réseau génétique artificiel. Cela est utile pour la thérapie cellulaire en médecine et pour la biotechnologie.
![Instruments aéronautiques](/de/news-und-veranstaltungen/eth-news/news/2019/06/systeme-stabil-halten/_jcr_content/news_content/fullwidthimage/image.imageformat.930.1166970754.jpg)
Le corps humain veille à ce que la concentration de calcium dans le sang reste constante. De même, le pilote automatique maintient un avion de ligne à une altitude constante. Ces deux exemples ont des points communs : Le corps et le pilote automatique utilisent pour cela des mécanismes de feedback sophistiqués, dits intégrateurs (voir encadré). Des chercheurs du Département des systèmes biologiques de l'ETH Zurich à B?le sont parvenus pour la première fois à construire de toutes pièces un tel circuit de régulation intégrateur dans une cellule vivante, comme ils l'expliquent dans le dernier numéro de la revue page externeNature rapportent . Leur approche de la biologie synthétique pourrait notamment permettre à l'avenir d'optimiser les processus de production biotechnologiques et d'aider les patients souffrant de troubles hormonaux gr?ce à la thérapie cellulaire.
Constant malgré les influences de l'environnement
Les premières formes techniques de régulation à rétroaction intégrative ont été développées il y a plus d'un siècle par des ingénieurs maritimes afin d'automatiser les commandes des navires. Depuis, ce principe de régulation est utilisé partout où il s'agit par exemple de maintenir une direction, une température, une vitesse ou une altitude constantes et stables par rapport aux influences extérieures. La particularité d'une régulation intégrative est que les corrections correspondantes dépendent à la fois de l'altitude et de la durée de l'écart par rapport à la valeur souhaitée.
En biologie aussi, des mécanismes sont apparus au cours de l'évolution pour maintenir par exemple la concentration de substances dans le sang à un niveau constant. Il y a quelques années déjà, des chercheurs dirigés par Mustafa Khammash, professeur au Département des systèmes biologiques, ont montré qu'il s'agissait également de circuits de régulation intégrateurs. "De tels circuits de régulation intégrateurs sont extrêmement résistants aux influences environnementales imprévues", explique le professeur de l'ETH. "Cela devrait expliquer pourquoi ce principe s'est imposé dans l'évolution et pourquoi il est si souvent utilisé dans la technique".
Interaction de deux molécules
Khammash et son équipe multidisciplinaire de théoriciens de la régulation, de mathématiciens et de biologistes ont réussi pour la première fois à mettre en place un tel circuit intégré de régulation par rétroaction sous forme de réseau génétique synthétique dans une bactérie. Leur mécanisme de rétroaction repose sur deux molécules - A et B - qui s'attachent l'une à l'autre et sont ainsi inactivées. Ces deux molécules sont en mesure de maintenir constante la concentration d'une troisième molécule C : Le système est con?u de telle sorte que la molécule B favorise la production de C et que le taux de production de A dépende de la concentration de C. La boucle de rétroaction : s'il y a beaucoup de C, plus de A est produit et donc plus de B est inactivé, ce qui entra?ne une production moindre de C.
Dans le cadre d'une démonstration de faisabilité, les scientifiques de l'ETH ont utilisé ce principe pour contr?ler la production d'une protéine fluorescente verte introduite dans des colibacilles. Gr?ce à la boucle de rétroaction, les bactéries ont produit en permanence la même quantité de colorant fluorescent, et ce même lorsque les scientifiques ont essayé de freiner la production du colorant à l'aide d'inhibiteurs à des fins de test. Dans une deuxième expérience, les chercheurs ont réussi à produire une population de bactéries qui se développait à un taux constant, même lorsque les scientifiques tentaient de perturber la croissance à des fins de test.
Améliorer la biotechnologie et les thérapies
Ce nouveau mécanisme de régulation pourrait un jour être utilisé en biotechnologie pour les bactéries qui produisent des vitamines, des médicaments, des produits chimiques ou des biocarburants. Le mécanisme pourrait être utilisé pour maintenir le taux de production des bactéries à un niveau optimal et constant.
Les scientifiques de l'ETH sont désormais également en train de développer un mécanisme de régulation comparable pour les cellules de mammifères, ce qui pourrait permettre d'autres applications. Il s'agit notamment de cellules design avec des réseaux génétiques qui produisent des hormones dans le corps des patients. Les personnes souffrant de diabète ou d'hypothyro?die, par exemple, pourraient en profiter. On pourrait également utiliser les circuits de régulation synthétiques pour améliorer l'immunothérapie du cancer. "Dans cette forme de thérapie, les cellules immunitaires doivent être suffisamment actives pour pouvoir combattre la tumeur, mais pas trop actives, ce qui les amènerait à endommager les tissus sains", explique Khammash. "Avec un mécanisme comme le n?tre, il serait possible de réguler finement cette activité".
Boucle de régulation intégrée
Le contr?le de la concentration de calcium dans le sang est un bon exemple pour expliquer le principe des boucles de contr?le intégratives en biologie, explique le professeur de l'ETH Mustafa Khammash. Cette concentration est régulée à un niveau constant d'environ 95 milligrammes par litre de sang, indépendamment de la quantité de calcium qu'une personne consomme par le biais de l'alimentation et, par exemple, même lorsque le corps d'une femme qui allaite puise une grande quantité de calcium dans le sang pour produire du lait maternel. "Un taux de calcium constant est important, car de nombreux processus physiologiques en dépendent, par exemple les fonctions musculaires et nerveuses et la coagulation sanguine", explique Khammash.
L'hormone paratyrine agit dans le corps comme l'un des deux régulateurs de rétroaction : la paratyrine favorise la mobilisation du calcium du tissu osseux vers le sang. Plus la concentration de calcium dans le sang est basse, plus la paratyrine est produite dans les glandes parathyro?des. "De cette manière, les taux de calcium trop bas sont partiellement compensés", explique Khammash.
Pour ramener complètement la concentration à la valeur de consigne, même après de grandes fluctuations vers le haut ou vers le bas, il faut toutefois un deuxième mécanisme, explique Khammash. C'est une forme biologiquement active de la vitamine D qui joue ce r?le.3,La vitamine D est une hormone qui favorise l'absorption du calcium dans le sang à partir du bol alimentaire dans l'intestin grêle. La production de cette forme active de vitamine D3 dans les reins dépend toutefois de la concentration de paratyrine.
Ensemble, les deux hormones veillent à ce que la concentration sanguine s'écarte le moins possible de la concentration théorique au fil du temps et si possible seulement pendant une courte période - ou en d'autres termes, que "l'écart intégré dans le temps" soit constant, comme le dirait un mathématicien. D'où le nom de boucle de régulation intégrée.
Référence bibliographique
Aoki SK, Lillacci G, Gupta A, Baumschlager A, Schweingruber D, Khammash M : A universal biomolecular integral feedback controller for robust perfect adaptation, Nature, 19 juin 2019, doi : page externe10.1038/s41586-019-1321-1