Maintenir des systèmes stables

Le corps humain veille à ce que la concentration de calcium dans le sang reste constante. De même, le pilote automatique maintient un avion de ligne à une altitude constante. Ces deux exemples ont des points communs : Le corps et le pilote automatique utilisent pour cela des mécanismes de feedback sophistiqués, dits intégrateurs (voir encadré). Des chercheurs du Département des systèmes biologiques de l'ETH Zurich à B?le sont parvenus pour la première fois à construire de toutes pièces un tel circuit de régulation intégrateur dans une cellule vivante, comme ils l'expliquent dans le dernier numéro de la revue page externeNature rapportent . Leur approche de la biologie synthétique pourrait notamment permettre à l'avenir d'optimiser les processus de production biotechnologiques et d'aider les patients souffrant de troubles hormonaux gr?ce à la thérapie cellulaire.

Constant malgré les influences de l'environnement

Les premières formes techniques de régulation à rétroaction intégrative ont été développées il y a plus d'un siècle par des ingénieurs maritimes afin d'automatiser les commandes des navires. Depuis, ce principe de régulation est utilisé partout où il s'agit par exemple de maintenir une direction, une température, une vitesse ou une altitude constantes et stables par rapport aux influences extérieures. La particularité d'une régulation intégrative est que les corrections correspondantes dépendent à la fois de l'altitude et de la durée de l'écart par rapport à la valeur souhaitée.

En biologie aussi, des mécanismes sont apparus au cours de l'évolution pour maintenir par exemple la concentration de substances dans le sang à un niveau constant. Il y a quelques années déjà, des chercheurs dirigés par Mustafa Khammash, professeur au Département des systèmes biologiques, ont montré qu'il s'agissait également de circuits de régulation intégrateurs. "De tels circuits de régulation intégrateurs sont extrêmement résistants aux influences environnementales imprévues", explique le professeur de l'ETH. "Cela devrait expliquer pourquoi ce principe s'est imposé dans l'évolution et pourquoi il est si souvent utilisé dans la technique".

Interaction de deux molécules

Khammash et son équipe multidisciplinaire de théoriciens de la régulation, de mathématiciens et de biologistes ont réussi pour la première fois à mettre en place un tel circuit intégré de régulation par rétroaction sous forme de réseau génétique synthétique dans une bactérie. Leur mécanisme de rétroaction repose sur deux molécules - A et B - qui s'attachent l'une à l'autre et sont ainsi inactivées. Ces deux molécules sont en mesure de maintenir constante la concentration d'une troisième molécule C : Le système est con?u de telle sorte que la molécule B favorise la production de C et que le taux de production de A dépende de la concentration de C. La boucle de rétroaction : s'il y a beaucoup de C, plus de A est produit et donc plus de B est inactivé, ce qui entra?ne une production moindre de C.

Dans le cadre d'une démonstration de faisabilité, les scientifiques de l'ETH ont utilisé ce principe pour contr?ler la production d'une protéine fluorescente verte introduite dans des colibacilles. Gr?ce à la boucle de rétroaction, les bactéries ont produit en permanence la même quantité de colorant fluorescent, et ce même lorsque les scientifiques ont essayé de freiner la production du colorant à l'aide d'inhibiteurs à des fins de test. Dans une deuxième expérience, les chercheurs ont réussi à produire une population de bactéries qui se développait à un taux constant, même lorsque les scientifiques tentaient de perturber la croissance à des fins de test.

Améliorer la biotechnologie et les thérapies

Ce nouveau mécanisme de régulation pourrait un jour être utilisé en biotechnologie pour les bactéries qui produisent des vitamines, des médicaments, des produits chimiques ou des biocarburants. Le mécanisme pourrait être utilisé pour maintenir le taux de production des bactéries à un niveau optimal et constant.

Les scientifiques de l'ETH sont désormais également en train de développer un mécanisme de régulation comparable pour les cellules de mammifères, ce qui pourrait permettre d'autres applications. Il s'agit notamment de cellules design avec des réseaux génétiques qui produisent des hormones dans le corps des patients. Les personnes souffrant de diabète ou d'hypothyro?die, par exemple, pourraient en profiter. On pourrait également utiliser les circuits de régulation synthétiques pour améliorer l'immunothérapie du cancer. "Dans cette forme de thérapie, les cellules immunitaires doivent être suffisamment actives pour pouvoir combattre la tumeur, mais pas trop actives, ce qui les amènerait à endommager les tissus sains", explique Khammash. "Avec un mécanisme comme le n?tre, il serait possible de réguler finement cette activité".