"Il y a eu des moments où j'étais à deux doigts d'abandonner"

Renato Paro re?oit dans son bureau au 8e étage du Département des systèmes biologiques (D-BSSE), dans le Rosentalareal b?lois. Les fenêtres de son bureau spacieux et bien rangé offrent une vue dégagée sur la ville. Les deux groupes pharmaceutiques mondiaux Roche et Novartis ne sont qu'à quelques centaines de mètres ; le biocentre de l'université et l'h?pital universitaire sont également à portée de main de l'autre c?té du Rhin.

Cela fait 13 ans que Paro est revenu dans la ville de sa jeunesse pour y créer un centre de recherche unique en son genre, qui fait aujourd'hui des émules dans le monde entier. "Je suis fier de ce que nous avons pu construire ici au cours des dernières années", déclare Paro à quelques semaines de sa mise à la retraite en tant que professeur de l'ETH pour les systèmes biologiques. D'autant plus qu'au départ, le succès de cette entreprise était placé sous une mauvaise étoile. "A l'époque, l'année de la fondation, en 2006, il y a eu des moments où j'étais sur le point d'abandonner", se souvient-il. "Je savais certes comment diriger un groupe de recherche et gérer un institut, mais je ne savais pas comment créer un centre de recherche à partir de zéro et malgré l'opposition partielle de mes collègues".

Biocentre au lieu d'études d'architecture

Paro est né en Italie. Les trois premières années, il a été élevé par ses grands-parents à Trévise, près de Venise. Ses parents avaient émigré à Birsfelden, dans l'agglomération de B?le, à la recherche d'un emploi. En 1957, ils ont fait venir leur fils en Suisse. Il a fréquenté l'école primaire à Birsfelden, est allé à l'école de maturité gymnasiale à B?le et voulait étudier l'architecture à Zurich. Mais cela lui a été refusé. De telles études à l'ETH auraient entra?né des frais de logement et de voyage. Ses parents ne pouvaient pas se le permettre.

Mais il y avait un plan B : le professeur de biologie de Paro a pu enthousiasmer l'élève pour sa discipline, qui était en pleine mutation au début des années 70 : à l'université de Stanford, la première molécule d'ADN venait d'être recomposée par des méthodes de génie génétique. La biotechnologie, qui utilisait un tel ADN recombinant, a suscité des espoirs pour des médicaments entièrement nouveaux et révolutionné par la suite la production pharmaceutique. L'Université de B?le a réagi en créant un département multidisciplinaire, le Biocentre. Paro a fait partie de ses premiers étudiants et a bénéficié d'un curriculum unique en son genre, fortement axé sur la biologie moléculaire alors en plein essor.

Abandon de l'ADN-centrisme

Après sa thèse de doctorat à B?le, Paro a déménagé avec sa femme pour des postes post-doctorants, d'abord à ?dimbourg pendant un an, puis en Californie pendant trois ans, où il a fait de la recherche au département de biochimie de l'université de Stanford, le lieu de naissance de l'ADN recombinant. "Une destination de rêve à bien des égards", résume Paro. La vie et le travail sur le célèbre campus étaient passionnants, la stimulation intellectuelle unique. "Rétrospectivement, c'était probablement la meilleure période de ma carrière, marquée par une très grande liberté de recherche et pas encore trop de responsabilités pour des tiers".

C'est à cette époque qu'il a découvert le domaine qui allait désormais marquer ses recherches : l'épigénétique. Contrairement à la génétique, ce domaine se concentre sur des processus qui ne dépendent pas de la séquence d'ADN, mais qui influencent fortement le développement cellulaire. "C'était un terrain inconnu", dit Paro aujourd'hui. "A l'époque, la biologie était encore entièrement centrée sur la séquence de base de l'ADN. Le fait que la transmission d'informations, c'est-à-dire par exemple les prédispositions à l'apparition d'un cancer ou au développement d'un diabète, ne se fasse pas uniquement par le biais de l'ADN, mais tout autant par des protéines situées en dehors de celui-ci, était encore considéré comme improbable. Certes, les bases théoriques de l'épigénétique avaient déjà été développées dans les années 60. Mais le boom de l'épigénétique n'a commencé qu'au tournant du millénaire.

De retour en Europe, Paro a créé son premier groupe de recherche au tout nouveau Centre de biologie moléculaire de l'Université de Heidelberg. Il s'y est intéressé à la mémoire cellulaire. Il s'est demandé comment des cellules à l'ADN identique pouvaient se différencier en cellules hépatiques et cardiaques et transmettre ce savoir à la génération suivante de cellules. "Nous avons découvert que la différence réside dans la manière dont l'ADN est 'lu' épigénétiquement", explique Paro. "Cela se fait par l'intermédiaire de certaines protéines appelées histones. Elles activent ou inhibent certaines caractéristiques d'une cellule et transmettent ces caractéristiques à la génération suivante de cellules. Il s'agit ainsi d'un mécanisme d'hérédité qui ne repose pas sur la séquence de l'ADN".

Les recherches de Paro à Heidelberg ont abouti à l'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) ; une méthode expérimentale pour déterminer les interactions protéine-ADN dans les cellules vivantes. Les épigénéticiens peuvent ainsi déterminer les positions des interactions entre l'ADN et les histones, qui jouent un r?le clé dans la mémoire cellulaire. La méthode ChIP est aujourd'hui utilisée dans des milliers de laboratoires de biologie dans le monde. Paro est-il devenu riche gr?ce à cette invention ? "Non, nous avons décidé à l'époque de ne pas déposer de brevet. Pour moi, jeune chef de groupe, la priorité était de publier la technologie". Une occasion manquée, comme il l'avoue aujourd'hui.

Un départ semé d'emb?ches

En décembre 2005, Paro a re?u un appel du président de l'ETH de l'époque, Ernst Hafen. Celui-ci lui a proposé de créer un nouveau centre de biologie systémique à B?le. Paro a accepté. "J'avais alors 51 ans, j'avais encore une fois envie de changement et j'y ai vu une chance de redonner quelque chose à B?le, la ville à laquelle je dois tant".

Ce que Paro ne savait pas encore à l'époque, c'est que la création du nouveau centre était hautement politique. Le fédéralisme suisse exigeait un autre Institut de recherche de la Confédération suisse en dehors de Zurich. Selon Paro, le projet était toutefois considéré avec scepticisme par la plupart des professeurs de l'ETH Zurich, qui craignaient que leur propre recherche ne perde des fonds en raison de la création d'une nouvelle antenne de l'ETH. Circonstance aggravante : peu après le retour de Paro, Ernst Hafen a démissionné de son poste de président de l'ETH - il a ainsi perdu un important défenseur du projet. "Ce fut une période très éprouvante avec de nombreuses nuits blanches", se souvient-il. "Ce n'est que lorsque Ralph Eichler, le successeur d'Hafen, a réussi à convaincre plusieurs professeurs de Zurich de m'aider à mettre en place le nouveau département que les choses ont vraiment commencé à bouger". Finalement, la Confédération suisse a alloué 100 millions de francs au nouveau département. La mise en place était ainsi assurée, même à moyen terme.

Aujourd'hui, le D-BSSE occupe quatre b?timents dans le Rosentalareal. Il regroupe 19 groupes de recherche et plus de 350 collaborateurs. "La clé de notre succès a été d'être multidisciplinaire dès le début", explique Paro. Des percées dans la recherche et de nouvelles technologies au tournant du millénaire ont permis l'analyse systématique de milliers de protéines et de paires de bases simultanément. L'infrastructure correspondante et l'analyse des énormes quantités de données nécessitent non seulement des biologistes, mais aussi des mathématiciens, des bioinformaticiens et des ingénieurs.

En 2014, il a été décidé que le département déménagerait dans un nouveau b?timent de 220 millions de francs sur le campus du Sch?llem?tteli, de l'autre c?té du Rhin. Paro s'en réjouit particulièrement. Non seulement parce que l'avenir du D-BSSE est ainsi assuré au-delà de sa mise à retraite, mais aussi parce que les bases du saut de la recherche fondamentale à la recherche clinique appliquée ont ainsi été posées. D'une part, le nouveau b?timent est situé entre l'h?pital universitaire et le biocentre, et d'autre part, il sera équipé de laboratoires spéciaux pour la certification de médicaments destinés aux tests cliniques. Paro espère en effet que la biologie systémique permettra des percées importantes dans la recherche sur le cancer et le diabète ainsi que dans la médecine régénérative à l'aide de thérapies à base de cellules. "La prochaine phase de la médecine et de la pharmacie ne sera plus déterminée par le développement de nouvelles molécules, mais par la reprogrammation des cellules", est-il convaincu.