Premier génome bactérien entièrement généré par ordinateur

Toutes les séquences génomiques d'organismes connues dans le monde sont enregistrées dans une base de données du Centre américain d'information sur la biotechnologie. Depuis aujourd'hui, il y a une entrée supplémentaire, celle de Caulobacter ethensis-2.0. Il s'agit du premier génome d'un être vivant entièrement généré par ordinateur au monde, créé par des scientifiques de l'ETH Zurich. Il faut toutefois souligner que de C. ethensis-2.0Jusqu'à présent, seul le génome existe - en réalité, sous la forme d'un chromosome, c'est-à-dire d'une très grande molécule d'ADN. L'organisme correspondant n'existe pas encore.

C. ethensis-2.0s'appuie sur le génome d'une bactérie d'eau douce bien étudiée et inoffensive : la bactérie Caulobacter crescentus est naturellement présent dans les eaux du monde entier, notamment dans le lac de Zurich. Il ne provoque aucune maladie. Il n'est pas non plus C. crescentusest un organisme modèle fréquemment utilisé dans les laboratoires de recherche, avec lequel les scientifiques étudient la vie des bactéries. Le génome de cette bactérie comprend 4000 gènes. Les scientifiques ont montré il y a des années que seuls 680 gènes essentiels sont absolument nécessaires. Les bactéries dotées de ce génome minimal sont capables de survivre en laboratoire.

Un processus de fabrication rationalisé

Beat Christen, professeur de biologie systémique expérimentale à l'ETH Zurich, et son frère Matthias Christen, chimiste à l'ETH Zurich, ont prélevé ce génome minimal de C. crescentus comme point de départ. Ils se sont fixé pour objectif de le synthétiser chimiquement de A à Z en tant que chromosome cohérent. Une telle t?che était jusqu'à présent liée à un immense effort : Selon les médias, 20 scientifiques ont travaillé pendant dix ans sur le génome bactérien synthétisé chimiquement présenté il y a onze ans par le pionnier américain de la génétique Craig Venter. Le co?t du projet se serait élevé à 40 millions de dollars.

Alors que Venter a copié son génome bactérien 1:1, les chercheurs de l'ETH ont délibérément modifié considérablement leur génome à l'aide d'un algorithme informatique, d'une part pour pouvoir le produire beaucoup plus facilement, et d'autre part pour pouvoir ainsi aborder des questions fondamentales de biologie.

Pour fabriquer une molécule d'ADN aussi grande qu'un génome bactérien, les scientifiques doivent procéder par étapes. Dans le cas du Caulobacter-génome les scientifiques de l'ETH ont synthétisé 236 morceaux de génome qu'ils ont ensuite assemblés. "La synthèse de ces morceaux n'est pas toujours facile", explique Matthias Christen. "Car les molécules d'ADN n'ont pas seulement la capacité de s'attacher à d'autres molécules d'ADN, elles peuvent aussi, selon la séquence des éléments constitutifs, former des boucles et des pelotes avec elles-mêmes, ce qui peut compliquer ou rendre impossible la fabrication".

Séquence d'ADN simplifiée

Afin de pouvoir synthétiser le plus simplement possible les fragments du génome et d'assembler ensuite les fragments de la manière la plus rationnelle possible, les scientifiques ont simplifié la séquence du génome sans modifier l'information génétique proprement dite (au niveau des protéines). Il existe une marge de man?uvre pour la simplification du génome, car la biologie conna?t des redondances dans le stockage des informations génétiques. Par exemple, pour de nombreux composants protéiques (acides aminés), il existe deux, quatre ou même plus de possibilités génétiques pour définir l'information sur les composants protéiques.

L'algorithme développé par les scientifiques de l'ETH exploite cette marge de man?uvre de manière optimale. Gr?ce à lui, les chercheurs ont calculé la séquence d'ADN idéale pour la synthèse et l'assemblage, qu'ils ont finalement utilisée pour leur travail.

Cela a conduit les scientifiques à effectuer de très nombreuses modifications infimes dans la séquence des éléments constitutifs de l'ADN du génome minimal, mais dont l'ensemble est considérable : Plus d'un sixième des 800'000 éléments constitutifs de l'ADN sont dans le génome artificiel modifiée par rapport au génome minimal "naturel". "Dans notre génome, la séquence des éléments constitutifs de l'ADN est nouvelle et méconnaissable par rapport à la séquence d'origine, mais la fonction biologique au niveau des protéines reste la même", explique Beat Christen.

Test du vernis pour la génétique

Le génome réécrit est également intéressant sur le plan biologique. "Notre méthode est un test de contr?le pour vérifier si nous, biologistes, avons bien compris la génétique, et elle nous permet de découvrir d'éventuelles lacunes dans nos connaissances", explique Beat Christen. Car le génome réécrit ne contient forcément que les informations que les chercheurs ont comprises. Toute information supplémentaire "cachée" dans la séquence d'ADN et non encore comprise par les scientifiques aurait été perdue lors du recodage.

A des fins de test, les scientifiques ont produit des souches bactériennes qui contiennent à la fois le Caulobacter-Les cobayes ont été capables de produire un génome artificiel à partir d'un génome humain et d'une partie du nouveau génome artificiel. En rendant certains gènes naturels inopérants dans ces bactéries, les chercheurs ont pu vérifier la fonction des gènes artificiels. Ils ont testé chacun des gènes artificiels en plusieurs étapes.

Au cours de ces expériences, les chercheurs ont constaté que seuls environ 580 des 680 gènes artificiels étaient fonctionnels. "Gr?ce aux connaissances acquises, il nous sera toutefois possible d'améliorer notre algorithme et de développer une version 3.0 du génome entièrement fonctionnelle", explique Beat Christen.

Un grand potentiel dans la biotechnologie

"Même si la version actuelle du génome n'est pas encore parfaite, notre travail montre néanmoins que les systèmes biologiques ont une structure si simple que nous pourrons à l'avenir les définir sur ordinateur en fonction de nos objectifs et les construire ensuite", explique Matthias Christen. Et ce, avec une simplicité comparable, comme le souligne Beat Christen : "Ce qui a pris dix ans avec la technologie de Craig Venter, notre petit groupe l'a réalisé en un an avec notre nouvelle technologie, pour un co?t de fabrication de 120'000 francs suisses".

"Nous pensons qu'il sera aussi bient?t possible de produire des cellules bactériennes fonctionnelles à partir d'un tel génome", explique Beat Christen. Le potentiel est énorme. Parmi les applications futures possibles, on trouve des micro-organismes synthétiques qui pourraient être utilisés dans la biotechnologie, par exemple pour la production de molécules complexes à effet pharmaceutique ou de vitamines. La technologie s'applique universellement à tous les microorganismes, non seulement Caulobacter. La fabrication de vaccins à base d'ADN est également envisageable.

"Aussi prometteurs que soient les résultats de la recherche et les applications possibles, ils exigent un débat de société approfondi sur les fins auxquelles cette technologie peut être utilisée et, en lien avec cela, sur la manière dont les abus peuvent être évités", déclare Beat Christen. On ne sait pas encore quand la première bactérie au génome artificiel verra le jour - mais il est désormais clair qu'elle peut et va être développée. "Nous devons maintenant utiliser ce temps pour des discussions intensives entre scientifiques, mais aussi avec l'ensemble de la société. Nous sommes prêts à nous impliquer ici de manière intensive avec tout notre savoir".