Verborgene Hinweise im Krebsgewebe

Forschende unter der Leitung von Gunnar R?tsch, Professor f¨¹r Biomedizininformatik an der ETH Z¨¹rich, haben den gr?ssten genetischen Datensatz der Krebsmedizin ausgewertet: den amerikanischen Cancer Genome Atlas (siehe Kasten). Der Atlas vereint die genetische Information von Tumorzellen mehrerer Tausend Krebspatienten und 33 verschiedener Krebsarten auf den Ebenen der DNA und der RNA. Durch ihre Analyse entdeckten die ETH-Wissenschaftler neue krebsspezifische molekulare Ver?nderungen, die sich potenziell auch in der Krebstherapie nutzen lassen.

Viele bisherige genetische Analysen von Krebs konzentrierten sich auf die DNA, also auf die ?Stammversion? der genetischen Information. Es wurde dabei untersucht, ob die Gene tumorspezifische Mutationen enthalten. Auch wurde untersucht, ob die Gene tumorspezifisch besonders aktiv oder inaktiv sind.

Die ETH-Forschenden gingen nun einen Schritt weiter und nahmen die RNA-Molek¨¹le genauer unter die Lupe. Dabei handelt es sich um Abschriften der DNA, die sich in der Zelle finden. Bevor diese dort als Bauplan f¨¹r die Biosynthese von Proteinen dienen, werden sie von verschiedenen zellul?ren Prozessen ver?ndert: Beim sogenannten Spleissen schneiden spezialisierte Enzyme ganze Abschnitte aus dem RNA-Molek¨¹l heraus und f¨¹gen die davor und danach liegenden Abschnitte wieder zusammen. Ein RNA-Molek¨¹l kann auf mehrere unterschiedliche Arten ?gespleisst? werden. Fachleute sprechen dann von ?alternativem Spleissen?. Mit anderen Worten: Ein RNA-Molek¨¹l kann als Kopie eines Gens den Bauplan f¨¹r unterschiedliche Proteinformen liefern, und die Weichen dazu werden beim Spleissen gestellt.

Alternatives Spleissen ist h?ufig

R?tsch und seine Kollegen analysierten genetische Krebsdaten in einem bisher nicht erreichten Umfang auf tumorspezifisches alternatives Spleissen. Die Forschenden nutzen dazu Sequenzen von RNA-Molek¨¹len von 8700 Krebspatienten. Sie fanden darin mehrere zehntausend bisher nicht beschriebene Varianten von alternativem Spleissen, die bei vielen Krebspatienten immer wieder auftauchen.

In ihrer Analyse konnten die Forschenden ausserdem zeigen, dass bei der Mehrheit der untersuchten Krebsarten alternatives Spleissen in Tumorgeweben deutlich st?rker ausgepr?gt ist als in gesundem K?rpergewebe. Besonders ausgepr?gt ist dies bei Lungen-Adenokarzinomen, wo das alternative Spleissen im Vergleich zu gesundem Gewebe 30 Prozent h?ufiger vorkommt.

Die externe SeiteStudiecall_made erm?glichte auch neue Einsichten, welche molekularen Faktoren die hohe Rate an alternativem Spleissen im Krebs hervorrufen. Einige Genmutationen, welche alternatives Spleissen beg¨¹nstigen, sind zwar schon bekannt, die Wissenschaftler konnten nun jedoch noch vier zus?tzlich involvierte Gene identifizieren.

Neue Andockstellen f¨¹r die Immuntherapie

?Krebs f¨¹hrt zu molekularen und funktionellen Ver?nderungen von Zellen. Man k?nnte sagen, dass in Krebszellen sehr viel Sand im Getriebe ist?, sagt Andr¨¦ Kahles, Postdoktorand in R?tschs Gruppe und einer der beiden Erstautoren der Studie. ?Auf molekularer Ebene handelt es sich bei den Ver?nderungen nicht nur wie schon seit langem bekannt um einzelne DNA-Mutationen, sondern zu einem grossen Teil auch um unterschiedliches Spleissen der RNA, wie wir in unserer umfassenden Analyse zeigen konnten.?

Nicht alle der neuentdeckten molekularen Ver?nderungen auf RNA-Ebene f¨¹hrten auch zu funktionellen Ver?nderungen in Krebszellen, sagen die Wissenschaftler. Allerdings sind die molekularen Unterschiede f¨¹r neuartige Therapieans?tze nutzbar: Man k?nnte Zellen, die krebstypische Formen des Spleissens aufweisen, mittels Immuntherapie behandeln.

Bei der ?gezielten Krebsimmuntherapie? wird das k?rpereigene Immunsystem so aktiviert, dass es krebstypische molekulare Erkennungsmerkmale erkennt und Krebsgewebe spezifisch angreift und abt?tet. Gesundes K?pergewebe wird hingegen nicht angegriffen.

Derzeit l?sst sich nur eine Minderheit der Krebspatienten mit diesem Ansatz behandeln, zumal bisher in bestimmten Krebstypen, in denen das untersucht wurde, nur in rund 30 Prozent der F?lle tumorspezifische Erkennungsmerkmale bekannt waren, die f¨¹r die Immuntherapie genutzt werden k?nnen. Die neuentdeckten Varianten des alternativen Spleissens f¨¹hren zu Proteinver?nderungen, welche ebenfalls als tumorspezifische Erkennungsmerkmale dienen k?nnen: In den untersuchten Krebstypen sind neu in bis zu 75 Prozent der F?lle Erkennungsmerkmale vorhanden, die potenziell f¨¹r die Entwicklung von spezifischen Medikamenten genutzt werden k?nnen.

Aufwendige Analyse grosser Datenmengen

Auch die blosse Information ¨¹ber die H?ufigkeit des alternativen Spleissens hat eine grosse Aussagekraft. Die Wissenschaftler vermuten n?mlich, dass Tumorgewebe mit vielen Spleissvorg?ngen f¨¹r eine andere Immuntherapieform ¨C die ungerichtete Immuntherapie ¨C besonders empf?nglich ist. Dieser Hypothese m?chten sie nun im Rahmen des Forschungsprogramms ?externe SeitePersonalized Health and Related Technologiescall_made? (PHRT) des ETH-Bereichs nachgehen.

F¨¹r die vorliegende Studie analysierten die Wissenschaftler Rohdaten im Umfang von mehreren hundert Terabytes. ?Um so grosse Datenmengen zu analysieren, braucht es enorm viel Rechenzeit und schnelle Speichersysteme. Ohne einen Hochleistungsrechner w?re die Studie nicht m?glich gewesen?, sagt ETH-Professor R?tsch. Als er und seine Kollegen vor zwei Jahren vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, wo sie mit dieser Studie begonnen hatten, an die ETH Z¨¹rich kamen, bauten sie zun?chst gemeinsam mit den ETH-Informatikdiensten das Computersystem ?Leonhard Med? auf. Damit k?nnen grosse Mengen genomischer und anderer medizinischer Daten auf sichere Weise verarbeitet werden.