Signaux cérébraux pour le criblage de substances actives

Il existe encore relativement peu de traitements pour les maladies cérébrales. Cela s'explique notamment par la difficulté de développer de nouveaux médicaments, car les effets et les effets secondaires d'une substance sur le cerveau ne sont pas faciles à démontrer. Les études comportementales sur les rongeurs sont la norme dans la recherche sur les médicaments. Les chercheurs administrent aux animaux une nouvelle substance active et documentent leur comportement. Ces études sont importantes, mais elles ne sont pas adaptées à la recherche de nouvelles substances actives dans le cadre du screening à haut débit. Dans ce procédé, utilisé entre autres par l'industrie pharmaceutique, des dizaines de milliers de substances sont testées en parallèle. Cela n'est pas possible avec des observations comportementales sur des rongeurs.

Mehmet Fatih Yanik, professeur au laboratoire de neurotechnologie, a donc développé un nouveau modèle de test avec un groupe de travail international. Celui-ci permet d'étudier les effets et les effets secondaires de plusieurs substances en même temps et en grand nombre. Les chercheurs en font état dans la revue spécialisée page externeNature Communications.

Regarder dans le cerveau

"Le cerveau est constitué de structures en réseau très complexes qui communiquent entre elles de multiples fa?ons", explique le physicien et ingénieur Yanik. Chez l'homme, ces signaux peuvent être déduits de la surface du cr?ne. Les informations de nombreuses cellules nerveuses sont combinées en une courbe de courant cérébral, l'électroencéphalogramme (EEG). Les médecins utilisent ces modèles d'ondes pour analyser le sommeil, détecter des maladies comme l'épilepsie ou tester l'efficacité de médicaments. Un outil comparable manquait jusqu'à présent pour le développement précoce de nouvelles substances actives contre les maladies cérébrales.

Yanik et son équipe ont donc cherché un moyen de lire et d'analyser l'activité cérébrale à l'aide de signaux électrophysiologiques. Ils ont trouvé leur bonheur en utilisant des larves de poisson-zèbre comme organisme modèle. Avec leurs deux millimètres de long, ces larves presque transparentes sont minuscules. Il est donc possible d'en étudier un grand nombre en parallèle. Les chercheurs ont placé les larves dans un gel, dans de fins tubes de verre, de sorte qu'elles ne bougent pas pendant la durée de l'expérience. Gr?ce à cette astuce, les chercheurs sont parvenus à placer les électrodes servant à dériver les signaux électriques cérébraux directement dans le cerveau des larves : Ils sont ainsi parvenus à lire l'information directement à l'endroit où elle est générée.

Le déclencheur de l'épilepsie recréé

Dans leurs expériences, les scientifiques ont utilisé des larves présentant une mutation au niveau du gène SCN1A. Chez les humains, cette modification est couplée à différentes formes d'épilepsie infantile, comme le syndrome de Dravet. Les enfants atteints du syndrome de Dravet subissent de graves crises d'épilepsie dès la première année de leur vie et ont souvent un développement mental retardé. Les crises sont difficiles à traiter avec des médicaments et peuvent notamment être déclenchées par la lumière.

Yanik et son équipe ont maintenant démontré la même sensibilité à la lumière chez les larves porteuses de la mutation du gène SCN1A. Lors de l'expérience, les chercheurs ont exposé les larves à des flashs lumineux et ont enregistré les signaux électriques provenant des espaces intercellulaires de cellules nerveuses proches les unes des autres. En principe, c'est comme si l'on s'asseyait dans un central téléphonique et que l'on écoutait les communications des téléphones environnants.

Gr?ce à un algorithme nouvellement développé, les chercheurs ont évalué les signaux provenant du cerveau. "Dans nos expériences sur les larves porteuses d'un défaut génétique, nous avons trouvé les signaux typiques qui se produisent lors des crises. Ce n'était pas le cas chez les larves saines", rapporte Yanik.

Une diversité saine dans le cerveau

Alors que des schémas d'activité cérébrale locale complexes ont été enregistrés chez les larves saines de poisson-zèbre, ils étaient de nature beaucoup plus simple chez les larves porteuses d'un défaut génétique. Cela correspond aux observations faites chez l'homme, selon lesquelles les ondes cérébrales des patients atteints de la maladie de Parkinson ou de schizophrénie sont moins complexes. Plus les cellules nerveuses communiquent entre elles, plus le cerveau semble en bonne santé.

Si l'on parvenait maintenant à augmenter la complexité des signaux cérébraux avec des substances actives et à définir cela comme objectif thérapeutique, on disposerait enfin d'un paramètre de mesure directement issu du cerveau pour évaluer les effets et les effets secondaires des substances chimiques, Yanik en est convaincu. Ce serait un grand progrès dans la recherche sur les médicaments.

Les essais du groupe de travail de Yanik constituent un pas prometteur dans cette direction. En effet, les scientifiques ont également montré dans leur modèle de test comment 31 substances pharmacologiques influencent les ondes cérébrales et que certaines substances actives améliorent effectivement la complexité des modèles d'activité cérébrale. Les chercheurs ont validé leur nouveau modèle basé sur les signaux cérébraux à l'aide d'un test comportemental amélioré.

Haut débit pour l'industrie pharmaceutique

Mais les résultats concernant l'activité cérébrale des larves de poisson zèbre peuvent-ils être transposés à l'homme ? "Bien que l'anatomie du cerveau soit très différente entre l'homme et le poisson zèbre, il existe des similitudes d'un point de vue biophysique. Les signaux électriques formés par les cellules nerveuses sont un paramètre très fondamental", explique Yanik. Si les médicaments qui aident déjà les humains aujourd'hui agissent également sur ces larves, cela indique que ce modèle peut également représenter les maladies chez l'homme. Une transférabilité au moins partielle est donc possible.

Les scientifiques ont développé leur modèle de test de manière à ce qu'il soit également adapté au criblage à haut débit. Yanik ne veut ainsi rien de moins que stimuler une nouvelle voie dans la recherche pharmaceutique, afin d'inclure les effets et les effets secondaires sur le cerveau dès le screening des substances actives.