Quando le cellule non immunitarie uccidono le cellule tumorali

Le cellule T sono una delle armi principali del sistema immunitario. Riconoscono le cellule del corpo infettate da virus e ne innescano la morte cellulare programmata, che uccide anche il virus. Nel caso delle cellule tumorali, tuttavia, le cellule T falliscono perché non le riconoscono come estranee e quindi non riescono a eliminarle.

Recentemente, tuttavia, i medici hanno utilizzato in laboratorio cellule T modificate contro i tumori. Queste cellule immunitarie, dotate di funzioni aggiuntive, non possono sfuggire alle cellule tumorali: possono individuare e uccidere le cellule cancerose. Tuttavia, questa terapia con cellule immunitarie può avere gravi effetti collaterali e la produzione di cellule T modificate è tecnicamente impegnativa.

Un team di ricercatori guidati dal professor Martin Fussenegger dell'ETH presso il Dipartimento biosistemi e ingegneria di Basilea propone ora un approccio nuovo e più semplice per produrre cellule sintetiche di design terapeuticamente utili per combattere i tumori: I ricercatori hanno incorporato tre componenti aggiuntivi nelle cellule renali umane e nelle cellule staminali (grasse), trasformandole in cellule sintetiche di design simili a cellule T.

Uno dei componenti dei linfociti T sintetici sono antenne molecolari che sporgono molto al di fuori della cellula. Nella membrana cellulare sono ancorati anche anticorpi con siti di aggancio specifici, che riconoscono le strutture bersaglio della cellula tumorale corrispondente e vi si legano. Il terzo componente è una rete genica che produce un complesso molecolare.

Questo complesso molecolare è costituito da una "testa di razzo" molecolare che penetra nella membrana della cellula bersaglio. Ad essa è abbinata una molecola convertitrice che "arma" un agente antitumorale all'interno della cellula cancerosa.

Il precursore di questa sostanza attiva deve essere aggiunto al sistema dall'esterno. Le cellule tumorali assorbono questa sostanza e la molecola convertitrice trasforma la forma inattiva in una forma attiva. La cellula tumorale esplode, la sostanza attiva viene rilasciata ed elimina altre cellule tumorali nella "zona di morte" intorno alla cellula T sintetica. "Questo effetto bystander rende le nostre cellule T sintetiche ancora più efficaci", afferma Fussenegger.

Innesco meccanico

Il meccanismo che innesca la cascata fino all'uccisione della cellula tumorale è nuovo e funziona fisicamente: quando la cellula T sintetica si avvicina alla cellula bersaglio, le proteine dell'antenna si piegano. Di conseguenza, l'ancoraggio dell'antenna, che sporge nella cellula, perde il contatto con un interruttore molecolare che aveva precedentemente bloccato. In risposta al comando "on", si mette in moto una cascata di segnalazione che attiva la produzione del complesso molecolare.

Le nuove cellule T artificiali presentano diversi vantaggi rispetto alle attuali terapie antitumorali. Mentre la chemioterapia comporta l'inondazione dell'organismo di sostanze attive per uccidere il maggior numero possibile di cellule in rapida divisione, in questo caso sono necessarie solo poche cellule T artificiali. Inoltre, vengono utilizzate solo localmente e in modo molto mirato. "I nostri nuovi linfociti T riconoscono e uccidono le cellule tumorali in metastasi in una fase molto precoce, quando altre terapie non sono efficaci", afferma Fussenegger. Un altro vantaggio del metodo: "Le cellule T artificiali funzionano in modo del tutto indipendente dal sistema immunitario, che rimane così pienamente funzionante e con minori effetti collaterali".

Con un sistema modulare per la generalizzazione

Il sistema può anche essere ampliato in modo modulare. I ricercatori possono dotare le cellule killer artificiali di diversi siti di aggancio che si legano ad altri tipi di cellule tumorali. Per il presente lavoro, che è stato realizzato in pagina esternaNature Chemical Biology I ricercatori hanno utilizzato siti di aggancio che riconoscono esclusivamente un certo tipo di cellule di cancro al seno. "Con questa tecnica, otteniamo un'enorme generalizzazione che non può essere raggiunta con le vere cellule T attualmente utilizzate nelle terapie contro il cancro", sottolinea Fussenegger.

Non si sa ancora se e come questo sistema funzionerà nell'uomo. I ricercatori del Fare all'ETH hanno finora testato le loro nuove cellule solo in colture cellulari. "Il nostro nuovo sistema è attualmente molto lontano da un'applicazione terapeutica", afferma l'ETH. "Ma credo che abbiamo aperto un nuovo fronte contro il cancro".