Un nouvel acteur dans la régénération du foie

Le foie est une chose miraculeuse : c'est le seul organe qui peut se régénérer complètement sans laisser de cicatrices, même après des blessures importantes. C'est pourquoi, pour un don d'organe, il est possible d'enlever une partie du foie et de l'implanter chez une autre personne. Le foie d'un être humain retrouve sa taille initiale en quelques semaines s'il ne descend pas en dessous d'une certaine taille minimale. Mais si quelqu'un donne une partie de son foie à une autre personne, les tailles des parties restantes du foie se situent à la limite de la capacité de régénération, tant chez le donneur que chez le receveur. La recherche et la médecine s'intéressent donc fortement à l'optimisation de cette capacité extraordinaire du foie. Pour cela, il est important d'identifier les gènes impliqués dans la régénération et les protéines qui en découlent, et d'étudier leur fonction.

Aller plus loin avec la protéomique

Les chercheurs de l'ETH du groupe de Sabine Werner, professeure de biologie cellulaire, ont donc adopté une nouvelle approche, en collaboration avec Ulrich auf dem Keller, expert en protéomique, pour identifier des acteurs moléculaires et des voies de signalisation jusqu'ici inconnus dans la régénération du foie. Les chercheurs se sont particulièrement intéressés aux protéines qui initient la régénération dans les 24 heures suivant une blessure, c'est-à-dire avant même que les cellules hépatiques ne commencent à se multiplier.

Gr?ce à une analyse protéique à grande échelle, ils ont déterminé plus de 2500 protéines à partir du liquide cellulaire et des noyaux de cellules hépatiques de souris. Et ce, aussi bien sur des foies intacts que sur des foies dont ils ont préalablement enlevé les deux tiers par voie chirurgicale. L'intervention est identique à celle pratiquée chez les humains, par exemple après l'ablation d'une tumeur.

Découverte d'un interrupteur central

A l'aide de méthodes statistiques et de connaissances biologiques préalables, les chercheurs ont réduit le choix des protéines trouvées. Avec Nedd4-1, une protéine s'est finalement distinguée de la masse. Des études ultérieures ont finalement confirmé que Nedd4-1 occupait une fonction centrale dans la régénération du foie.

Sabine Werner et ses collègues connaissaient déjà Nedd4-1 : Il s'agit d'une enzyme qui ubiquitine d'autres protéines, c'est-à-dire qui peut les modifier en y annexant la petite protéine ubiquitine. "Ce qui nous a toutefois surpris, c'est que jusqu'à présent, on ne savait que très peu de choses sur l'ubiquitination lors de la régénération du foie et que l'on ignorait encore tout du r?le de Nedd4-1 dans ce processus", explique la professeure de l'ETH.

Des expériences dites de knockdown ont montré aux scientifiques que cette enzyme joue effectivement un r?le central. A l'aide d'acides ribonucléiques spéciaux, connus des spécialistes sous le nom de small interfering RNA (siRNA), les chercheurs ont pu désactiver Nedd4-1 dans le foie de souris. Par la suite, les cellules hépatiques touchées par cet arrêt ne pouvaient plus se diviser efficacement, et les foies partiellement amputés des animaux se régénéraient mal ou pas du tout. Cela a conduit à la défaillance de cet organe vital au bout de quelques jours, de sorte que les animaux de laboratoire ont d? être euthanasiés à temps. Le knockdown de Nedd4-1 n'a eu aucune influence sur les cellules d'un foie intact.

Récepteurs importants influencés

Par ailleurs, les scientifiques de l'ETH ont également pu montrer comment Nedd4-1 fonctionne. L'enzyme agit indirectement en activant la transmission du signal par les récepteurs de facteurs de croissance qui se trouvent dans la membrane des cellules hépatiques.

Lors d'une blessure - indépendamment du tissu - de grandes quantités de facteurs de croissance sont mises en circulation. Pour inciter les cellules à se multiplier, ces facteurs de croissance doivent se fixer sur certains récepteurs situés à la surface des cellules. Cela déclenche une cascade de signaux à la fin de laquelle la cellule re?oit l'ordre de se diviser. Nedd4-1 active alors une molécule adaptatrice qui est liée à un tel récepteur. Ce n'est que lorsque Nedd4-1 a doté cet adaptateur d'une molécule d'ubiquitine que le signal de départ de la division cellulaire et de la régénération du foie est donné.

Sans Nedd4-1, l'adaptateur n'est pas activé efficacement, voire pas du tout, et la cha?ne de signalisation est fortement compromise. "Nous avons maintenant pu observer ce processus pour la première fois in vivo", se réjouit Ulrich auf dem Keller.

Objectif pharmaceutique possible

Nedd4-1 offre potentiellement une cible intéressante pour des interventions pharmaceutiques, par exemple pour stimuler la régénération du foie avec des médicaments appropriés ou pour intervenir sur des tumeurs en bloquant Nedd4-1. "Car cette protéine a une fonction clé sur l'action des facteurs de croissance", explique Auf dem Keller. L'étude a certes été réalisée sur des souris, mais elle est parfaitement transposable à l'homme. Dans les cellules hépatiques humaines, on trouve à peu près les mêmes protéines que dans les cellules hépatiques de souris. La régénération chez l'homme et l'animal est comparable.

"Ce que nous montrons ici relève toutefois encore de la recherche fondamentale", souligne Werner. Il n'est donc pas certain que les nouvelles connaissances puissent un jour être utilisées de manière utile. Car toute cette histoire est également délicate. Une croissance (hépatique) débordante pourrait entra?ner des tumeurs. "La régénération présente quelques parallèles avec le cancer", explique la professeure de l'ETH. Selon elle, des indices montrent que Nedd4-1 est produit en plus grande quantité en cas de cancer du foie. "Trop de ce produit n'est donc pas bon, pas assez non plus. Nous devons trouver où se situe l'équilibre. Pour cela, nous devons encore beaucoup mieux comprendre l'interaction des différents facteurs avant de pouvoir envisager d'intervenir directement dans la régénération du foie en influen?ant des protéines spécifiques", conclut Werner.