Uno sguardo dettagliato al trasportatore molecolare di tossine

Nel corso dell'evoluzione, quasi tutti gli organismi viventi hanno sviluppato meccanismi per liberarsi delle tossine penetrate nelle loro cellule: La membrana cellulare contiene pompe molecolari che riconoscono le sostanze nocive all'interno della cellula e le espellono all'esterno. I ricercatori dell'ETH di Zurigo e del Biozentrum dell'Università di Basilea hanno ora delucidato a livello atomico la struttura tridimensionale di una proteina di trasporto umana, la proteina ABCG2. Si tratta della prima struttura di questo tipo per un trasportatore multifarmaco umano di cui si abbia notizia. Gli scienziati hanno pubblicato il loro lavoro sull'ultimo numero della rivista scientifica Nature.

"La proteina ABCG2 riconosce e trasporta almeno 200 sostanze conosciute", spiega Kaspar Locher, professore di biologia molecolare delle membrane all'ETH di Zurigo e responsabile dello studio. Queste sostanze includono alcaloidi - sostanze vegetali che ingeriamo con il cibo - ma anche sostanze endogene come l'acido urico o la sostanza di degradazione dell'emoglobina, la bilirubina.

La proteina è attiva nella parete intestinale, dove impedisce alle sostanze nocive di entrare nel flusso sanguigno, e nelle cellule della barriera emato-encefalica, dove tiene lontane le tossine dal cervello. Proteine come ABCG2 sono importanti anche nelle ghiandole mammarie e nella placenta. Qui assicurano che le tossine non entrino nel latte materno o nel flusso sanguigno del nascituro.

Spada a doppio taglio

Tuttavia, la funzione dei trasportatori di farmaci multispecifici ha un rovescio della medaglia: le proteine pompano anche alcuni farmaci fuori dalle cellule, impedendo loro di fare effetto all'interno della cellula. "Quando si sviluppano farmaci, è quindi sempre necessario verificare se vengono riconosciuti da proteine di trasporto come l'ABCG2", afferma Locher. I farmaci somministrati per via orale devono penetrare la parete intestinale e quelli destinati ad agire nel cervello devono superare la barriera emato-encefalica. Possono farlo solo se ABCG2 non li riconosce.

Alcuni farmaci antitumorali (chemioterapici), invece, sono noti per essere riconosciuti da ABCG2. Questo è grave perché alcune cellule tumorali sono in grado di aumentare il numero di proteine ABCG2 nella loro membrana cellulare. Tali cellule pompano efficacemente gli agenti chemioterapici verso l'esterno - sono resistenti ai farmaci.

Sviluppo di farmaci con il computer

Grazie alla struttura ora nota di ABCG2, in futuro gli scienziati potranno simulare al computer se la proteina di trasporto è in grado di riconoscere nuovi farmaci. I ricercatori potrebbero anche utilizzare la modellazione al computer per sviluppare anticorpi migliori per la diagnosi di cellule tumorali resistenti ai farmaci o sostanze attive che inibiscono la proteina di trasporto. Tali sostanze attive potrebbero essere utilizzate per superare alcune resistenze agli agenti chemioterapici. "Tuttavia, il contributo della nostra ricerca alla medicina e alla medicina oncologica in particolare deve essere visto a lungo termine. Noi forniamo soprattutto le basi", sottolinea Locher.

ABCG2 è una molecola molto mobile. Per questo motivo era difficile tenerla in posizione per poterne delucidare la struttura atomica. Tuttavia, con l'aiuto di anticorpi stabilizzatori, gli scienziati sono riusciti a immobilizzare la proteina. I ricercatori dell'ETH hanno determinato la struttura tridimensionale in collaborazione con Henning Stahlberg, professore del Biozentrum dell'Università di Basilea, e il suo gruppo utilizzando la microscopia crioelettronica. "Di recente abbiamo lavorato intensamente per ottimizzare la risoluzione dei nostri microscopi elettronici e allo stesso tempo per automatizzarli in larga misura. Questo ci ha permesso di creare una pipeline di analisi incredibilmente veloce", afferma Stahlberg.

La microscopia crioelettronica è una tecnologia relativamente nuova per chiarire le strutture molecolari atomiche. "Questa tecnica ha innescato una rivoluzione nella biologia strutturale", afferma Locher. Data la sua importanza, l'ETH di Zurigo continuerà a investire in questo metodo e acquisirà un secondo microscopio crioelettronico ad alta risoluzione presso il Centro di Microscopia ScopeM. Sarà a disposizione di tutti gli scienziati delle scienze della vita per analizzare molecole e strutture a risoluzione atomica.

Lo studio è stato finanziato dal Polo di ricerca nazionale (PRN). pagina esternaTranscure.