Regard détaillé sur le transporteur moléculaire de toxines

Au cours de l'évolution, presque tous les êtres vivants ont développé des mécanismes pour se débarrasser des substances toxiques qui ont pénétré à l'intérieur de leurs cellules : La membrane cellulaire abrite des pompes moléculaires qui reconnaissent les substances nocives à l'intérieur des cellules et les évacuent vers l'extérieur. Des chercheurs de l'ETH Zurich et du Biocentre de l'Université de Zurich ont élucidé la structure tridimensionnelle d'une telle protéine de transport chez l'homme - la protéine ABCG2 - au niveau atomique. C'est la première fois que l'on conna?t une telle structure pour un transporteur de médicament humain multispécifique (en anglais multi-drug transporter). Les scientifiques ont publié leurs travaux dans le dernier numéro de la revue Nature.

"La protéine ABCG2 reconna?t et transporte au moins 200 substances connues", explique Kaspar Locher, professeur de biologie moléculaire des membranes à l'ETH Zurich et responsable de l'étude. Parmi ces substances, on trouve des alcalo?des - des substances végétales que nous absorbons par le biais de l'alimentation - mais aussi des substances propres à l'organisme comme l'acide urique ou la bilirubine, une substance qui décompose l'hémoglobine.

La protéine est active entre autres dans la paroi intestinale, où elle empêche les substances nocives de passer dans le sang, ou dans les cellules de la barrière hémato-encéphalique, où elle empêche les substances toxiques d'atteindre le cerveau. Les protéines comme ABCG2 sont également importantes dans les glandes mammaires et le placenta. Là, elles veillent à ce que les substances toxiques ne passent pas dans le lait maternel ou dans la circulation sanguine d'un enfant à na?tre.

Une épée à double tranchant

La fonction des transporteurs de médicaments multispécifiques a toutefois un revers : les protéines pompent également certains médicaments hors des cellules et les empêchent ainsi d'agir à l'intérieur de celles-ci. "Lors du développement de médicaments, il faut donc toujours examiner s'ils sont reconnus par des protéines de transport comme ABCG2", explique Locher. Les médicaments administrés par voie orale doivent traverser la paroi intestinale, et ceux qui doivent agir dans le cerveau doivent passer la barrière hémato-encéphalique. Ils ne peuvent le faire que si ABCG2 ne les reconna?t pas.

En revanche, on sait que certains médicaments anticancéreux (chimiothérapeutiques) sont reconnus par ABCG2. Ceci est grave, car certaines cellules tumorales sont capables d'augmenter le nombre de protéines ABCG2 dans leur membrane cellulaire. De telles cellules pompent efficacement les médicaments de chimiothérapie vers l'extérieur - elles sont résistantes aux médicaments.

Développement de médicaments par ordinateur

Gr?ce à la structure désormais connue d'ABCG2, les scientifiques pourraient à l'avenir simuler par ordinateur si la protéine de transport peut reconna?tre de nouveaux médicaments. Toujours à l'aide de modélisations informatiques, les chercheurs pourraient développer de meilleurs anticorps pour le diagnostic de cellules cancéreuses résistantes aux médicaments ou des substances actives qui inhibent la protéine de transport. De telles substances pourraient permettre de surmonter certaines résistances aux médicaments chimiothérapeutiques. "Les contributions de notre recherche à la médecine, et en particulier à la cancérologie, doivent toutefois être envisagées à plus long terme. Nous fournissons en premier lieu la base", souligne Locher.

ABCG2 est une molécule très mobile. Il a donc été difficile de fixer la molécule pour élucider sa structure atomique. Les scientifiques ont toutefois réussi à immobiliser la protéine à l'aide d'anticorps stabilisateurs. Les chercheurs de l'ETH ont déterminé la structure tridimensionnelle en collaboration avec Henning Stahlberg, professeur au Biocentre de l'Université de B?le, et son groupe au moyen de la cryo-microscopie électronique. "Ces derniers temps, nous avons travaillé intensivement à l'optimisation de la résolution de nos microscopes électroniques tout en les automatisant en grande partie. Nous avons ainsi créé un pipeline d'analyse incroyablement rapide", explique Stahlberg.

La cryo-microscopie électronique est une technologie relativement nouvelle pour élucider les structures moléculaires atomiques. "Cette technique a déclenché une révolution dans le domaine de la biologie structurelle", explique Locher. Compte tenu de cette importance, l'ETH Zurich va continuer à investir dans cette méthode et acquérir un deuxième cryo-microscope électronique à haute résolution au centre de microscopie ScopeM. Il sera à la disposition de tous les scientifiques des sciences de la vie pour étudier les molécules et les structures avec une résolution atomique.

Cette étude a été financée par le p?le de recherche national (PRN). page externeTranscure.