Des chromosomes dans la déchiqueteuse
Si une certaine enzyme humaine échappe à tout contr?le, elle coupe les chromosomes en petits morceaux. Cela est nuisible pour les cellules, mais utile pour tuer les tumeurs. Des chercheurs de l'ETH ont pu élucider le mécanisme sous-jacent.
Heureusement, nos cellules possèdent l'enzyme MUS81. Elle intervient entre autres en cas d'urgence, lorsque les cellules du corps ne peuvent pas se reproduire parce que la machinerie cellulaire de copie de l'ADN s'enraye et se bloque dans les brins du patrimoine génétique. MUS81 fonctionne alors comme des ciseaux génétiques et permet de sortir de l'impasse : l'enzyme coupe la molécule d'ADN près de l'endroit problématique et permet ainsi à la machine à copier de se remettre en marche et de dupliquer le patrimoine génétique avant la division cellulaire.
"Pour que l'enzyme ne coupe l'ADN que lorsque cela est utile aux cellules, ces dernières régulent très précisément sa fonction", explique Joao Matos, professeur à l'Institut de biochimie de l'ETH Zurich. "Si l'enzyme coupait l'ADN au hasard, ce serait fatal pour les cellules", ajoute Heike Duda, une doctorante du groupe de Matos.
Les chercheurs de ce groupe ont maintenant décrypté les détails moléculaires de cette régulation enzymatique dans des cellules humaines en culture. Dans un travail publié dans la revue spécialisée "Developmental Cell", ils décrivent comment certaines protéines activent les ciseaux à ADN ou répriment leur activité.
Mieux comprendre les études cliniques
Leurs recherches ont également révélé qu'un agent anticancéreux en cours d'essai clinique interfère avec la régulation de MUS81. Il s'agit de la substance active MK-1775, développée par des scientifiques japonais. On sait que cette substance active est capable de tuer les cellules cancéreuses. Des études cliniques sont actuellement en cours pour examiner son utilisation dans le traitement de différents types de cancer.
Le MK-1775 met hors service une protéine de contr?le qui régule le cycle cellulaire. Comme les chercheurs de l'ETH ont pu le montrer, MUS81 devient alors incontr?lable et commence à découper les chromosomes sans interruption - il déchire l'ensemble des chromosomes. Les cellules meurent par la suite.
Selon les chercheurs, les nouvelles connaissances sur le mécanisme d'action pourraient aider à mieux comprendre les résultats des études cliniques en cours et expliquer, par exemple, pourquoi l'agent anticancéreux agit mieux chez certains patients que chez d'autres.
Référence bibliographique
Duda H, Arter M, Gloggnitzer J, Teloni F, Wild P, Blanco MG, Altmeyer M, Matos J : A Mechanism for Controlled Breakage of Under-replicated Chromosomes during Mitosis. Developmental Cell 2016, 39 : 1-16, doi : page externe10.1016/j.devcel.2016.11.017