Delucidata l'architettura di un grande complesso proteico

Circa 25 anni fa, Michael Hall scoprì nelle cellule di lievito la proteina "Target of Rapamycin" (TOR), un membro della famiglia delle proteine chinasi, che oggi è una delle proteine più studiate. In seguito, una proteina TOR è stata trovata anche nelle cellule di Scellule di mammifero, dove è nota come mTOR - mammalian Target of Rapamycin.

Nell'uomo, mTOR svolge un ruolo importante in diverse malattie come il diabete, il cancro e le malattie neurodegenerative. Come suggerisce il nome, mTOR è un bersaglio dell'agente medico rapamicina e viene inibito da quest'ultimo. La rapamicina sopprime efficacemente la risposta immunitaria e viene quindi utilizzata nei trapianti per prevenire il rigetto dell'organo trapiantato. A causa del suo ruolo importante nella segnalazione cellulare, mTor è anche un bersaglio per i farmaci utilizzati nella terapia del cancro, ad esempio contro il cancro del rene o del pancreas.

Nelle cellule dei mammiferi, la chinasi TOR è presente in due complessi proteici funzionalmente e strutturalmente diversi, mTORC1 e mTORC2. Entrambi i complessi sono enormi strutture proteiche composte da mTOR e altre proteine. In queste due costellazioni, mTOR svolge funzioni diverse. Controlla la crescita e le dimensioni delle cellule, regola il metabolismo e il bilancio energetico. Solo mTORC1 può essere influenzato dalla rapamicina.

Delucidata l'organizzazione di mTORC1

A causa dell'immensa complessità dei complessi mTOR, finora è stato molto difficile comprendere i loro meccanismi d'azione e le loro strutture. I precedenti tentativi di delucidare la struttura dettagliata della proteina e dei suoi partner sono finora falliti.

Uno sforzo congiunto del team di Timm Maier e Michael Hall del Biozentrum dell'Università di Basilea e del gruppo del professore Nenad Ban dell'ETH di Zurigo ha dato i suoi frutti. Un approccio interdisciplinare che combina metodi biochimici, cristallografici e di microscopia elettronica ha permesso agli scienziati di ottenere una conoscenza senza precedenti dell'architettura del complesso proteico mTORC1. La conoscenza della struttura è importante per comprendere l'interazione di mTORC1 con la rapamicina.

Nuove intuizioni sul meccanismo d'azione

"I risultati di questo lavoro, che sono stati pubblicati sulla rivista Science, sono molto eccitanti per noi. Spiegano per la prima volta i meccanismi di come i substrati proteici vengono guidati verso il centro attivo del complesso mTORC1, come la rapamicina modifica la composizione del complesso e ne influenza la specificità di substrato", spiega Nenad Ban. Questo a sua volta porta agli effetti farmaceutici osservati della rapamicina".

La struttura di questa enorme rete proteica è straordinaria e i risultati dello studio indicano con precisione dove si trovano i siti di interazione delle proteine partner e come sono disposti.

Anche Timm Maier è rimasto sorpreso dai risultati dello studio: "Sebbene si sapesse già molto su mTORC1, i nostri risultati portano alla luce cose sorprendentemente nuove". Ogni proteina di questo complesso svolge un ruolo di regolazione della sua attività e quindi controlla la cascata di segnalazione intracellulare.

Più della somma delle sue parti

Con il loro studio, i ricercatori hanno gettato le basi per ulteriori indagini volte a comprendere ancora meglio la funzione di ogni singola proteina del complesso.

La funzione di ogni singola proteina del complesso può ora essere studiata in dettaglio. "Non ha molto senso guardare solo alle singole parti, perché le interazioni di tutte le proteine all'interno del complesso sono cruciali per la sua funzione. L'insieme è molto più della semplice somma delle sue parti", afferma Maier.

La regolazione fine dell'attività di TOR è estremamente importante perché anche i più piccoli disturbi possono avere gravi conseguenze. L'errata regolazione delle vie di segnalazione controllate da TOR può portare a una serie di malattie come il cancro, le malattie cardiovascolari e neurodegenerative.

Questo testo si basa su un pagina esternaComunicato stampa del Biozentrum dell'Università di Basilea.