Architektur von Protein-Grosskomplex aufgeklärt

Vor rund 25 Jahren entdeckte Michael Hall in Hefezellen das Protein ?Target of Rapamycin? (TOR), ein Mitglied aus der Familie der Proteinkinasen, welches mittlerweile zu den meistuntersuchten Proteinen geh?rt. Sp?ter fand man auch ein TOR-Protein in S?ugetierzellen, wo es als mTOR - mammalian Target of Rapamycin ¨C bekannt ist.

Beim Menschen spielt mTOR eine bedeutende Rolle bei verschiedenen Krankheiten wie Diabetes, Krebs oder neurodegenerativen Erkrankungen. Wie der Name vermuten l?sst, dient mTOR als Angriffsziel f¨¹r den medizinischen Wirkstoff Rapamycin und wird von diesem gehemmt. Rapamycin unterdr¨¹ckt wirksam die Immunantwort und wird deshalb bei Transplantationen eingesetzt, um die Abstossung des transplantierten Organs zu verhindern. Aufgrund seiner wichtigen Rolle bei der Signal¨¹bertragung in der Zelle ist mTor auch Angriffsziel f¨¹r Medikamente, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, zum Beispiel gegen Nieren- oder Bauchspeicheldr¨¹senkrebs.

In S?ugetierzellen liegt die Kinase TOR in zwei funktionell und strukturell verschiedenen Proteinkomplexen vor, mTORC1 und mTORC2. Beide Komplexe sind riesige Proteinstrukturen, die aus mTOR und weiteren Proteinen zusammengesetzt sind. In diesen beiden Konstellationen ¨¹bt mTOR verschiedene Funktionen aus. Es kontrolliert das Wachstum und die Gr?sse von Zellen, regelt den Stoffwechsel und den Energiehaushalt. Nur mTORC1 l?sst sich durch Rapamycin beeinflussen.

Organisation von mTORC1 aufgekl?rt

Wegen der immensen Komplexit?t der mTOR-Komplexe war es bis anhin sehr schwierig, Einblicke in deren Wirkmechanismen und Strukturen zu erhalten. Fr¨¹here Versuche, die detaillierte Struktur des Proteins und seiner Partner aufzukl?ren, sind bisher gescheitert.

Nun hat eine gemeinsame Anstrengung des Teams von Timm Maier und Michael Hall vom Biozentrum der Universit?t Basel und der Gruppe von Professor Nenad Ban von der ETH Z¨¹rich Fr¨¹chte getragen. Ein interdisziplin?rer Ansatz, der biochemische, kristallographische und elektronenmikroskopische Methoden verkn¨¹pfte, erm?glichte es den Wissenschaftlern, noch nie dagewesene Einblicke in die Architektur des Proteinkomplexes mTORC1 zu erhalten. Die Kenntnis der Struktur ist wichtig, um die Wechselwirkung von mTORC1 mit Rapamycin zu verstehen.

Neue Einsichten in Wirkmechanismus

?Die Resultate dieser Arbeit, die nun in der Fachzeitschrift Science erschienen sind, sind f¨¹r uns sehr aufregend. Sie erkl?ren erstmals die Mechanismen, wie Proteinsubstrate zum aktiven Zentrum des mTORC1-Komplexes gef¨¹hrt werden, wie Rapamycin die Zusammensetzung des Komplexes ver?ndert und dessen Substratspezifit?t beinflusst?, erkl?rt Nenad Ban. Dies wiederum f¨¹hre zu den beobachteten pharmazeutischen Effekten von Rapamycin.

Der Aufbau dieses riesigen Proteinverbunds ist aussergew?hnlich und die Resultate der Studie geben pr?zise an, wo die Orte der Wechselwirkung der Partnerproteine liegen und wie diese angeordnet sind.

Auch Timm Maier haben die Ergebnisse der Studie ¨¹berrascht: ?Obwohl schon viel ¨¹ber mTORC1 bekannt war, bringen unsere Ergebnisse dennoch ¨¹berraschend Neues zu Tage?. Jedes Protein in diesem Komplex spielt bei der Regulation seiner Aktivit?t und kontrolliert dabei die innerzellul?re Signalkaskade.

Mehr als die Summe seiner Teile

Mit ihrer Studie haben die Forscherinnen und Forscher die Basis f¨¹r weitere Untersuchungen gelegt, die darauf abzielen, die Funktion jedes einzelnen Proteins des Komplexes noch besser zu verstehen.

So kann nun die Funktion jedes einzelnen Proteins im Komplex genau erforscht werden. ?Es ist wenig sinnvoll, sich nur die Einzelteile alleine anzuschauen, denn die Interaktionen aller Proteine innerhalb des Verbunds sind entscheidend f¨¹r dessen Funktion. Das Ganze ist weit mehr als nur die Summe seiner Teile?, so Maier.

Eine feine Regulation der TOR-Aktivit?t ist ?usserst wichtig, denn kleinste St?rungen k?nnen schwere Konsequenzen nach sich ziehen. So kann eine Fehlregulation von TOR gesteuerten Signalwegen zu einer Reihe von Krankheiten wie beispielsweise Krebs, Herz-Kreislauf- und neurodegenerativen Erkrankungen f¨¹hren.

Dieser Text basiert auf einer externe SeiteMedienmitteilungcall_made des Biozentrums der Universit?t Basel.