Come viene inattivato il cromosoma X femminile

La natura garantisce che ciò non accada: nelle donne, uno dei due cromosomi X viene completamente e permanentemente inattivato durante lo sviluppo precoce nell'utero. Il meccanismo alla base di questo fenomeno non è ancora stato decodificato in dettaglio. Tuttavia, dagli studi condotti sui topi è emerso chiaramente che una molecola di acido ribonucleico (RNA) chiamata Xist svolge un ruolo centrale in questo processo. Diverse centinaia di copie di questa molecola si attaccano a uno dei due cromosomi X. Gli scienziati sospettano che queste molecole di RNA attirino altre molecole che alla fine inattivano il cromosoma. I ricercatori guidati da Anton Wutz, professore di genetica all'ETH di Zurigo, hanno ora scoperto alcune di queste molecole di inattivazione.

Screening per salvare le cellule

Gli scienziati hanno utilizzato cellule staminali di topo che presentavano due caratteristiche particolari. Da un lato, come le cellule uovo non fecondate (e a differenza delle cellule somatiche), avevano ogni cromosoma una sola volta. Dall'altro, queste cellule sono state modificate in modo tale che gli scienziati sono stati in grado di indurle a produrre l'RNA Xist in modo permanente. Questo ha portato all'inattivazione dell'unico cromosoma X e alla morte delle cellule perché i geni su di esso, essenziali per la sopravvivenza, non venivano più letti.

In un esperimento di screening su larga scala, gli scienziati hanno usato queste cellule staminali per identificare i geni importanti per l'inattivazione dell'X. L'esperimento può essere considerato come una "operazione di salvataggio" per le cellule staminali "condannate". In particolare, i ricercatori hanno utilizzato un virus per danneggiare in modo casuale singoli geni nel materiale genetico di molte cellule staminali. Se questo distruggeva un gene che, insieme all'RNA Xist, è necessario per l'inattivazione del cromosoma X, il cromosoma non veniva inattivato. Di conseguenza, le cellule corrispondenti sono sopravvissute.

In questo modo, gli scienziati sono riusciti a isolare le cellule staminali sopravvissute e a identificare sette geni centrali per l'inattivazione dell'X. Uno di questi si chiama Spen. Era noto che la proteina risultante può legarsi all'RNA e inibire la trascrizione dei geni. Con ulteriori indagini, i ricercatori dell'ETH sono ora riusciti a dimostrare che Se nelle cellule di topo manca Spen, le proteine che modificano la struttura cromosomica si accumulano in maniera meno efficiente sul cromosoma X. Come funziona esattamente questo meccanismo e come sono coinvolti gli altri geni ora scoperti deve essere ancora studiato in dettaglio, dice l'ETH professor Wutz.

Possibile grazie ai progressi degli ultimi anni

"Studi genetici come questo sono piuttosto complessi", spiega Wutz. Gran parte della genetica dei mammiferi è conosciuta grazie alle conclusioni tratte dai risultati delle ricerche sui moscerini della frutta, un organismo modello nella biologia e nella ricerca genetica in particolare. Tuttavia, i moscerini della frutta hanno un sistema cromosomico diverso da quello dei mammiferi e non riconoscono l'inattivazione X. Pertanto, in questo caso non è stato possibile utilizzare la genetica del moscerino della frutta per trovare candidati geni nei mammiferi.

I progressi metodologici degli ultimi anni hanno reso possibile questa ricerca, afferma Wutz. Sono stati possibili grazie alle cellule staminali con un semplice set di cromosomi che Wutz ha creato cinque anni fa, all'epoca ancora all'Università di Cambridge, nel Regno Unito.

I ricercatori dell'ETH hanno pubblicato il loro lavoro sull'ultimo numero della rivista scientifica "Cell Reports". Nello stesso numero, un gruppo di ricercatori britannici ha pubblicato un documento in cui ha utilizzato un metodo diverso, l'interferenza dell'RNA, per trovare una serie di geni coinvolti nell'inattivazione dell'X. Tra questi vi sono - Spen. Questi includono - Spen.

Leggermente diversi nell'uomo

I geni per Xist e Spen si trovano anche nell'uomo. Questa ricerca potrebbe quindi fornire indizi sulla situazione nell'uomo, almeno a livello teorico, come spiega Wutz. Questo perché la genetica dei topi non può essere trasferita uno a uno all'uomo.

Alcuni anni fa, un gruppo di ricercatori francesi ha ipotizzato un sistema nell'uomo che mantiene attivo il cromosoma X nei maschi e uno dei cromosomi X nelle femmine, oltre a Xist. Questo sistema di attivazione non è noto nei topi. La regolazione dei cromosomi X nell'uomo potrebbe quindi essere ancora più complessa di quanto ipotizzato in precedenza, grazie all'interazione di fattori attivanti e inattivanti. ? improbabile che i genetisti che vogliono andare a fondo della questione rimangano presto senza lavoro.